识肝病，验新知丨雅培肝病检测月评——HCV核心抗原篇

编者按：我国是病毒性肝炎流行地区，也是肝癌的高发区。慢性肝炎如不及时诊断和治疗，病程将进一步进展为肝硬化、甚至肝癌。为解决我国慢性乙型肝炎、丙型肝炎、肝癌一系列防治工作之难题，进一步推广病毒性肝炎相关血清学检测在我国广大群众，尤其是高危人群中的筛查，实现疾病的“早诊”、“早治”，2019年《国际肝病》与雅培公司合作开展“识肝病，验新知 | 雅培肝病检测月评”学术项目，旨在追踪国内外慢性乙型肝炎、丙型肝炎、肝癌领域最新检测标志物的应用动态，进一步提高我国的相关临床检测水平，为我国的肝病防治事业助一臂之力！我们将定期跟踪国际学术动态，从中挑选出高影响力、高循证医学证据的最新学术文献，并邀请国内知名的肝病学及病毒学专家针对相关研究进行深入点评，与广大医学同道分享、交流肝炎检验领域的真知灼见。

DAA时代，HCV核心抗原替代HCV RNA筛选出需要治疗的人群

北京大学人民医院 北京大学肝病研究所

van Tilborg M, Al Marzooqi SH, Wong WWL, et al. HCV core antigen as an alternative to HCV RNA testing in the era of direct-acting antivirals: retrospective screening and diagnostic cohort studies. Lancet Gastroenterol Hepatol. 2018 Dec;3(12):856-864.

丙型肝炎病毒（HCV）核心抗原检测比HCV RNA检测更容易实现，包括样本的运输条件和检测实验室的要求更低，而且检测成本更低。世界卫生组织（WHO）和欧洲肝脏研究协会（EASL）关于丙型肝炎的治疗指南中也提出，在没有HCV RNA检测的情况下，可以使用HCV核心抗原检测来代替。既往研究显示，与HCV RNA比较，HCV核心抗原检测的敏感性较低（约90%），但特异性相似（>98%）。WHO和EASL的建议虽然更贴合实际，但仍缺乏高质量的临床数据支持。好消息是，新近一项大宗的临床研究显示，HCV核心抗原检测能可靠地替代HCV RNA检测，其敏感性94%，特异性高达100%。

Marjolein van Tilborg等在一个大型、未经选择的人群中，评估了HCV核心抗原检测在病毒血症筛选中的使用效能。该研究共收集样本10,006例，其中80例为病毒血症（HCV RNA阳性）。研究人员通过HCV核心抗原检测，共检出75例HCV核心抗原阳性患者（敏感性94%，95%CI：86%~98%），剩余5个病毒血症样本由于HCV RNA浓度较低，其HCV核心抗原检测显示为阴性。在993例HCV RNA阴性样本中，未检测出HCV核心抗原，特异性高达100%（95%CI：94%~100%）。

该项研究结果表明，HCV核心抗原检测能可靠地替代HCV RNA检测，用于病毒血症的初步确认。这项研究数据也为支持WHO指南和EASL指南提出的HCV核心抗原检测进行HCV病毒血症的诊断提供了循证证据。检测HCV核心抗原阳性可以筛选出HCV抗体阳性患者中存在的较高水平病毒血症者，从而指导临床医生为患者启动直接抗病毒药物（DAA）治疗。针对HCV抗体阳性、HCV核心抗原阴性的人群，可以再使用HCV RNA检测来确证其是否存在病毒血症。

基于此，我们可以提出一项HCV感染人群筛查诊疗的策略：首先，进行HCV抗体筛查；其次，对于HCV抗体阳性个体，建议进行HCV核心抗原检测；对于HCV核心抗原阳性，则可直接启动DAA治疗；如果HCV核心抗原阴性，则进一步再检测HCV RNA，根据HCV RNA来确定是否进行DAA治疗。通过实施这项HCV核心抗原检测策略，有可能大大节省国家筛查HCV病毒血症的成本，这可能改善资源有限地区获得治疗的机会。

DAA治疗管理下的HCV核心抗原定量检测

北京大学第一医院感染疾病科

Lucejko M, Flisiak R. Quantitative measurement of HCV core antigen for management of interferon-free therapy in HCV-infected patients. Antivir Ther. 2018;23(2):149-156.

丙型肝炎病毒（HCV）感染治疗领域进展迅速，高效且短程的直接抗病毒药物（DAA）方案已经成为主流。在现阶段，DAA治疗期间抗病毒疗效监测的金指标为丙肝病毒核酸检测（NAT），即HCV RNA检测，但是该检测耗时较长、费用较高，而且对检测人员和检测设备有较高的要求。因此如果能开发出检测准确、迅速、操作简便而且费用低廉的检测指标以替代NAT，则将更有利于HCV抗病毒治疗的广泛开展。在医疗资源不足的地区，对快速检测方法尤其有较强的需求。

雅培公司研发的HCV核心抗原检测可快速完成检测，过去研究发现与NAT相比在监测干扰素治疗HCV感染的疗效时，具有经济学优势，但是尚不明确其是否可以替代HCV RNA，用于DAAs治疗期间抗病毒疗效的监测。

本文研究了33例接受DAA治疗的慢性HCV感染者，在基线和治疗后不同时间点的HCV核心抗原（全自动Architect HCV核心抗原测定，雅培诊断）与HCV RNA（Roche COBAS AmpliPrep HCV 检测，罗氏诊断）水平的动态变化，并分析了两者的相关性。结果表明，基线和治疗后24小时HCV核心抗原与HCV RNA水平明显呈正相关，治疗结束和停药随访12周时两者结果完全吻合：HCV核心抗原阴性（<3 fmol/L），HCV RNA检测不到（TND）。该项研究提示HCV核心抗原可作为NAT的替代指标，在DAAs治疗患者时用于入组和治疗结束时的病毒评估。

但是研究也发现，在基线和治疗后24小时两个时间点以外，HCV核心抗原与HCV RNA水平并不相关；在治疗后7天、28天、停药随访24周时，一些患者的HCV核心抗原与HCV RNA结果并不能完全匹配。当两者结果不完全符合时，其临床意义如何？目前看来，为明确患者的具体临床情况，仍需要动态观察两者的变化。此外，HIV/HCV或HBV/HCV共感染患者与单纯HCV感染患者的病毒指标可能不同，这些患者中HCV核心抗原与HCV RNA的相关性如何？这些问题都有待于进一步研究。我们相信，在获得更高等级证据支持后，HCV核心抗原检测有望成为便捷、高效、省时省力的DAAs治疗期间疗效监测的指标。

丙型肝炎病毒核心抗原测定作为HCV现症感染的快速诊断价值

上海交通大学医学院附属瑞金医院北院 消化内科

Wasitthankasem R, Vichaiwattana P, Auphimai C, et al. HCV core antigen is an alternative marker to HCV RNA for evaluating active HCV infection: implications for improved diagnostic option in an era of affordable DAAs. PeerJ. 2017 Nov 6;5:e4008.

2016年WHO提出全球病毒性肝炎防治的战略目标：至2030年丙型肝炎新感染病例减少90%，诊断率提高至90%，治疗率提高至80%。WHO推荐直接抗病毒药物取代传统的聚乙二醇干扰素联合利巴韦林方案用于丙型肝炎抗病毒治疗，目前已有多种全口服DAA抗病毒药物获批上市。

在强有力的抗病毒治疗方案面前，如何快速简便地筛查出需要治疗的目标人群，是消除丙型肝炎的重要前提。WHO丙型肝炎筛查与防治指南推荐EIA法检测HCV抗体阳性者，进一步检测HCV RNA，确定HCV现症感染，并作为评估启动HCV抗病毒治疗的一部分。然而，由于对检测技术方法和设备要求较高和成本因素，限制了大规模开展HCV筛查。事实上相当大比例的慢性HCV感染者并未意识到已经被感染，在不同国家、地区和高危人群中差异很大，这成为了HCV清除的一个主要障碍。在高度流行区，可以考虑简化诊断流程提高HCV快速检出率。

来自泰国的一项研究评估了HCV核心抗原定量检测作为HCV现症感染的替代诊断指标的可行性。该研究纳入了298例HCV抗体初筛阳性的患者，这些患者来自于泰国的高度流行和一般流行区，进一步应用雅培试剂盒检测HCV抗体、HCV RNA和HCV核心抗原，其中HCV抗体和HCV核心抗原检测均使用化学发光微粒体免疫测定技术，由雅培i2000全自动免疫分析仪完成。结果显示，252例患者HCV抗体阳性，222例患者HCV RNA阳性，而220例患者HCV核心抗原阳性。HCV核心抗原定量与HCV RNA定量显著相关。以HCV核心抗原≥3fmol/L为临界值，诊断HCV感染的准确率、敏感度、特异性、阳性预测值和阴性预测值分别是99%、99%、100%、100%和97%。

在这项研究中，我们看到了HCV核心抗原定量检测在诊断HCV活动性感染方面具有非常高的敏感度和特异性。HCV核心抗原和HCV RNA定量检测具有高度相关性，大部分（99%）的HCV核心抗原阳性患者可不需要再进行HCV RNA检测即可诊断HCV现症感染。与HCV RNA定量检测比较，HCV核心抗原检测与HCV抗体检测使用相同的检测技术和平台，检测技术要求相对较低，而且大大降低了检测时间和成本。但另外一方面，研究结果也显示在HCV核心抗原小于3 fmol/L的患者中，有2例（6.25%）患者HCV RNA检测阳性。进一步分析显示，这两例均为低病毒载量的基因3型患者。因此，对于低病毒载量的患者，应注意到HCV核心抗原检测的假阴性问题。

本研究提出了HCV简化检测策略，对于HCV抗体S/Co＜5.0者，可随访观察；对于HCV抗体S/Co≥5.0者，进一步行HCV核心抗原定量检测，若HCV核心抗原检测阳性，可诊断HCV现症感染，考虑启动抗病毒治疗；若HCV核心抗原检测阴性，则进一步检测HCV RNA定量检测，阳性者可考虑启动抗病毒治疗，阴性者可随访观察。研究结果显示HCV抗体联合HCV核心抗原检测与单独HCV核心抗原检测诊断HCV现症感染的准确性相似，因此在高度流行区，未来是否可以单独检测HCV核心抗原用于快速诊断有待于进一步研究。而在HCV低度流行区，基于HCV核心抗原的简化诊断策略亦需要进一步验证。

结语：

北京大学第一医院感染科

目前，我国估计约有1000万丙肝患者，并且部分农村地区HCV流行率较高。

2016年5月，第69届世界卫生大会上，世界卫生组织（WHO）提出了全球消除病毒性肝炎计划：目标为到2030年，消除病毒性肝炎这一严重的公共卫生威胁，新发慢性乙肝和慢性丙肝下降90%，相关死亡下降65%。为了实现消除丙肝的目标，我国制定并提出一系列防控和保障措施，加强丙肝预防、提高丙肝诊断率和治疗率。据相关统计，我国至2030年需治疗720万例丙肝患者。从2017年开始，每年至少需要治疗55万例。然而，2017年，我国丙肝治疗例数仅为12.5万例，表明我国防控丙肝的任务艰巨，其中对丙肝的高危人群进行检测与筛查刻不容缓。

由《国际肝病》与雅培公司合作开展的“识肝病，验新知 | 雅培肝病检测月评”学术项目可谓一场“及时雨”，为我们带来了病毒性肝炎检测领域的最新研究动态。感谢本期点评专家饶慧瑛、徐京杭、陈立3位教授的精彩点评，为我国的丙型肝炎检测与筛查提供了一套临床策略。希望在不久的将来，基于HCV核心抗原的检测筛查能够为我国的丙型肝炎防治事业提供助力！