国内外在研抗肝纤维化药物研究进展
作者: 优优
肝纤维化，一般是在长期或反复性肝损伤的基础上发展来的，如果不加以治疗会发展成肝硬化、肝衰竭或肝癌，最终导致死亡。现代肝脏病学的奠基人、已故肝病学权威Hans Popper教授曾明确指出：“谁能阻止或延缓肝纤维化，谁将能医治大多数慢性肝病。”目前，临床上多用中医中药或中成药进行抗肝纤维化的治疗，至今仍然没有进入临床应用的化学药物。与大多数疾病的诊疗一样，早诊断、早治疗是治疗肝纤维化的重要条件，有助于减轻、逆转甚至治愈肝纤维化。随着人们对肝纤维化发生、发展机制的认知深入，已有多种在研药物在临床前动物模型和/或临床研究中取得了良好的抗肝纤维化效果，现针对这部分药物进行综述。
表1 国内外在研抗肝纤维化药物
吡非尼酮(pirfenidone，PFD)是由MaMac公司研发的是一种广谱抗纤维化药物，其作用靶点为TGF-β。临床研究发现该药可改善患者的炎症、纤维化和脂肪变性，降低转化生长因子(TGF)-β的水平，减少纤维化受体的表达。该药目前处于Ⅱ期临床(NCT02161952)，其分子结构为：
氟非尼酮(fluorofenidone，AKF-PD)是海南药业研发的PFD的me-better药物，与PFD具有相同作用靶点。它在四氯化碳、二甲基亚硝胺以及猪血清诱导的大鼠肝纤维化模型中均有显著的抗纤维化作用。目前已进入I期临床研究，其分子结构为：
马洛替酯(malotilate)的作用靶点为Smad，临床前研究证明其可以显著减轻二甲基亚硝胺诱导的实验性大鼠的肝损伤，使肝纤维化程度得到改善。其分子结构为：
Sorafenib是由拜耳研发的VEGFR-2和PDGF-β受体抑制剂，可明显改善肝损伤和肝纤维化，促进血管生成。目前已进入III期临床(NCT01849588)其分子结构为：
Imatinib是由诺华公司研发的PDGF-α/β受体抑制剂。在胆汁性大鼠肝纤维化模型中，imatinib短期内可以明显降低HSC的增殖，在肝纤维化早期有效，而对长期肝损伤效果不明显，该药目前处于临床Ⅰ期(NCT00025415)，其分子结构为：
BMS-986036是一种PEG修饰的的纤维母细胞生长因子(FGF)21类似物，由百时美施贵宝公司研发。Ⅱ期临床(NCT02413372)研究表明BMS-986036可以改善NASH、脂肪变性、肝损伤和纤维化状况，但受试者出现轻微不良反应，如腹泻、恶心、排便频繁，未发生严重不良反应，。
hydronidone是由上海睿星基因公司研发的一种FGFR1抑制剂，可以改善四氯化碳、二甲基亚硝胺和人血清白蛋白在大鼠和小鼠模型中诱发的肝纤维化状况，Ⅰ期临床研究结果显示药物吸收速率较快，受试者有良好的依从性，无明显的不良反应，但食物摄取会降低hydronidone的吸收速率。目前处于II期临床(NCT02499562)，其分子结构为：
辛伐他汀(simvastatin)是由Meck公司研发的HMG-CoA还原酶抑制剂，属于他汀类的代表药物。研究人员发现，该药可在高脂饲养导致的非酒精性肝纤维化大鼠模型中显著增加AMP依赖的蛋白激酶(AMPK)活性，抑制HSC活化，减轻肝纤维化状况，逆转肝脏继发的纤维化改变。其分子结构为：
VBY-376是ViroBay公司研发的一种cathepsinB抑制剂。Cathepsin B可参与HSC的增殖分化，抑制cathepsin B的活性可以减缓或抑制HSC的增殖。研究人员在肝脏毒素引起的小鼠纤维化模型中，使用VBY-376分别进行预防和逆转治疗，结果显示VBY-376可以明显减轻纤维化状况，但预防治疗效果更佳。该药已在46名健康志愿者中完成Ⅰ期临床试验并取得了理想的结果。其分子结构未公开。
obeticholic acid (OCA，INT-747)是由Intercept公司研发的一种半合成的鹅去氧胆酸，该药作用靶点为FXR，目前处于III期临床(NCT02548351)。在283名NASH患者中进行为期72周的双盲随机安慰剂对照实验，结果显示用药组纤维化状况有明显改善，仅少数患者出现瘙痒等轻微不良反应。其分子结构为：
GS-0976是Gilead公司研发的一种乙酰辅酶A羧化酶(ACC)抑制剂，抑制ACC可以减少肝脏内脂肪的积累。在Ⅱ期随机双盲对照临床研究中，对126例NASH并伴有纤维化患者进行为期12周临床试验，结果显示用药组可以使肝脏纤维化标志物TIMP-1明显降低，但未能改变肝硬度。其分子结构为：
利拉鲁肽(liraglutide)是Novo Nordisk研发的一种胰高血糖素样肽(GLP)-1类似物。GLP-1可增加胰岛素释放和降低胰高血糖素分泌，减少肝脏脂肪变性，改善肝纤维化状态。Ⅱ期多中心临床试验结果显示，用药组39%的受试者NASH状况得到改善，肝纤维化程度未出现进一步加重，安慰剂组仅有9%受试者出现好转(NCT02654665)。
Cenicriviroc是Takeda研发的CC趋化因子配体2/5(CCR2和CCR5)的双重抑制剂，在Ⅱ期临床结果显示cenicriviroc可以快速阻断CCR2和CCR5，150毫克cenicriviroc可以用于治疗轻中度肝损伤。该药目前处于III期临床(NCT03028740)。分子结构为：
Emricasan是由Conatus制药公司发展的caspase抑制剂，可减少细胞凋亡，改善炎症环境，抑制HSC活化。多中心的Ⅱb期临床试验(NCT02686762)结果表明，emricasan可以改善重度肝硬化患者的肝功能，且安全性耐受性良好，不良反应出现情况与安慰剂组相似。其分子结构为：
pentoxifylline是US Pharm Holdings研发的TNF-α抑制剂，可以通过抑制TNF-α基因转录降低炎症状态，减少氧化应激，改善NASH患者肝纤维化程度，但是对酒精性肝炎患者无明显作用。目前处于II期临床(NCT02283710)，其分子结构为：
selonsertib (GS-4997)是由Gilead公司研发的ASK1抑制剂，II期临床研究结果显示该药可降低细胞凋亡过程中的生物标志物，改善NASH患者2~3期的纤维化状况，目前处于临床Ⅲ期研究中(NCT03053063)。其分子结构为：
Elafibranor (GFT-505)是由Genfit公司研发的PPAR-α/δ激动剂。激活后的PPAR可以抑制Kupffer细胞释放炎症因子，减轻炎症反应。Ⅱ期临床试验显示，elafibranor可以改善NASH状况，缓解脂肪性肝炎，有明显的肝保护作用和良好的耐受性。Elafibranor治疗伴有轻度肝纤维化的NASH患者也已进入FDA的快速通道。该药目前处于临床Ⅲ期(NCT02704403)，分子结构为:
Losartan是MECK公司研发的一种AngⅡ受体阻滞剂。对14例慢性丙肝肝纤维化患者进行为期18个月的临床试验，结果显示50%受试者炎症、纤维化状况有所改善。目前处于Ⅳ期临床(NCT00298714)，其分子结构为：
Halofuginone是Akashitherapeutics研发的喹诺酮类小分子衍生物,临床前研究表明，该药可以特异性抑制I型前胶原合成，在四氯化碳肝硬化大鼠模型中可抑制I型前胶原的表达与合成，被视为一个有前途的抗肝纤维化药物。其分子结构为：
参考文献
张文东，王瑞范，吴会敏，杨慧，王国成. 抗肝纤维化药物研发进展，10.16438/j.0513-4870.2017-1231.