手把手教你如何诊断脂肪肝？
作者：谭友文
导读
脂肪肝准确讲包含非酒精性脂肪性肝病(non-alcoholic fatty liver disease，NAFLD)和酒精性脂肪性肝病（alcoholic liver disease，ALD），是21世纪全球重要的公共卫生问题。
本文主要叙述的是NAFLD，其在世界范围内的患病率为6%～33%，平均患病率为24.4%，在我国NAFLD的患病率可达15%～30%以上，已经迅速上升为我国的第一大肝病。
NAFLD的疾病谱包括单纯性脂肪肝(non-alcoholic fatty liver，NAFL)以及由其演变的非酒精性脂肪性肝炎(non-alcoholic steatohepatitis，NASH)和肝硬化，部分患者甚至进展为肝癌。相比而言，NAFL常常被认为是良性的， 其进展较为缓慢；而10%～25%的NASH患者在8～14年内可进展为肝硬化，0.16%的患者可直接进展为肝细胞性肝癌。因此，早期发现和诊断是 NAFLD诊治过程中最重要的环节之一。
病例分享
男，24岁，身高181CM，体重81KG，体重指数（BMI）24.7，属于过重，无糖尿病，高血压等病史，平时生活习惯少动，喜碳水饮料，无饮酒，自去年起出现肝功能转氨酶升高，ALT为1～2倍正常值上限（ULN），今年ALT为215U/L（正常值<40U/L），GGT 124U/L（正常值<60U/L），无病毒性肝炎等病史，自身抗体等检查均阴性，无肝损药物服用。门诊B超提示肝脏超声衰减，诊断脂肪肝。
B超如何诊断脂肪肝？
超声是最早应用于脂肪肝评估的影像学检查，也是目前最常用的脂肪肝筛查方法，因其具有安全无创、价格低廉、操作简便等优点，适合于各级医疗机构推广使用。荟萃分析显示，用B超诊断中、重度脂肪肝的灵敏度为84.8%，特异度为 93.6%。但B超仍有其缺陷，当肝脏脂肪含量低于20%时，其诊断的灵敏度仅为55%。对于肥胖患者，超声检查的灵敏度和特异度仅为49%和75%；为了更好地诊断NAFLD，国际上建立了超声诊断半定量分级系统，应用较多的是脂肪变评分，Liang脂肪得分以及Ballestri超声脂肪肝指标，这些分级系统的诊断结果和肝脏病理学诊断有较好的一致性。但大多数医院的超声医生并不善于利用这些评分系统来进行脂肪肝的诊断，而仅是作出是否脂肪肝的定性判断。如何定量，请看下图：
图1 患者的检测结果
图左部分是受控衰减参数（CAP），下面为简单的对照数字在肝脏中的脂肪比例，右为肝硬度测定，下面也是显示肝硬度的程度，这位患者FibroScan提示为重度脂肪变性，中度肝纤维化。
FibroScan如何测定脂肪肝？
瞬时弹性成像(transient elastography，TE)属于全新的定量检查方法，其工作原理是使用弹性波和超声波进行工作｡仪器通过探头振动轴发出低频率､低振幅(50 Hz，1 mm)弹性波，弹性波进入体内在组织中传播，与此同时，探头上的超声换能器进行连续的超声采集以跟踪弹性波的传播并测量其速度｡弹性波的传播速度与组织的硬度及脂肪度密切相关｡因此，通过测量弹性波的传播速度，并使用特定的运算法则将速率转变为硬度值及脂肪度值，以此评估肝纤维化和肝脏脂肪变的的程度｡FibroScan大约检查直径10 mm､高40 mm的圆柱体， 其体积大约占肝脏体积的1/500，至少是活检的250 倍，其结果与肝活检相比更具代表性｡与血清学指标或生化指标相比，瞬时弹性成像是对肝脏的物理参数的直接测量，不受肝外其他因素的干扰，由于是与血清学指标或生化指标完全不同的方法，它可以作为后两种方法的补充，从而更好地评价肝纤维化｡
受控衰减参数(controlled attenuation parameter，CAP)是弹性超声仪器使用另一种算法，它可以定量检测肝脂肪变｡在研究中，使用CAP功能诊断肝脏脂肪变≥10%和≥33%的AUROC分别为0.91和0.95｡一项荟萃分析显示，CAP诊断>5%肝脏脂肪变的灵敏度和特异度分别为78%和79%，诊断>33%肝脂肪变的灵敏度和特异度分别为79%和83%， 诊断>66%肝脏脂肪变的灵敏度和特异度分别为85%和79%｡
LSM诊断肝硬化分级≥F2､≥F3及≥F4的最佳临界值分别为7.0kPa､8.7 kPa及10.3 kPa｡鉴于LSM 9.6 kPa有较大把握诊断进展期肝纤维化，为此.建议只需对LSM介于7.9~9.6 kPa灰色区域的NAFLD 患者进行肝活组织检查｡
这位患者FibroScan提示为重度脂肪变性，中度肝纤维化。作出了定量的判断，我们仍然建议患者做了肝穿刺病理检查，如下图：
图2 HE染色。提示肝组织中度脂肪变性，面积40%左右，汇管区轻度炎症，少量点灶状坏死，可见少数肝细胞气球样变，可见Mallory小体，炎症细胞淋巴细胞浸润为主，汇管区可见散在中性粒细胞浸润。NAFLD活动度积分4分，符合NASH诊断。
图3 Masson染色，汇管区见桥接样纤维化连接，窦周纤维化，F2。
图4 网状纤维化染色，可见窦周纤维化，F2。
脂肪肝的病理学诊断
目前诊断NAFLD的“金标准”依旧为肝活检组织检查，这有利于了解NAFLD的分级以及分期，有助于判断疾病的进展以及预后。NAFLD的病理特征为：肝腺泡3区大泡性或以大泡为主的混合性肝细胞脂肪变、伴或不伴有肝细胞气球样变、小叶内混合性炎症细胞浸润以及窦周纤维化。
对NAFLD的病理学诊断常规进行NAFLD活动度积分(NAFLD activity score，NAS)和肝纤维化分期。近期有研究者提出，基于NAS的数学预测模型可以判断 NAFLD患者的预后。
➤ NAS积分（0～8分）：
（1）肝细胞脂肪变：0分（<5%）；1分（5%～33%）；2分（34%～66%）；3分（>66%）。
（2）小叶内炎症（20倍镜计数坏死灶）：0分，无；1分（<2个）；2分（2～4个）；3分（>4个）。
（3）肝细胞气球样变：0分，无；1分，少见；2分，多见。
NAS为半定量评分系统而非诊断程序，NAS<3分可排除NASH，NAS>4分则可诊断NASH，介于两者之间者为NASH可能。规定不伴有小叶内炎症、气球样变和纤维化但肝脂肪变>33%者为NAFL，脂肪变达不到此程度者仅称为肝细胞脂肪变。
➤ 依据纤维化的范围和形态，肝纤维化分为4期（0～4）：
0：无纤维化；
1a：肝腺泡3区轻度窦周纤维化；1b：肝腺泡3区中度窦周纤维化；1c：仅有门脉周围纤维化；
2：腺泡3区窦周纤维化合并门脉周围纤维化；
3：桥接纤维化；
4：高度可疑或确诊肝硬化，包括NASH合并肝硬化、脂肪性肝硬化以及隐源性肝硬化。
参考文献
[1]李岩等.瞬时弹性成像对非酒精性脂肪性肝病的应用价值. 中国超声医学杂志.2014 30(5) ：414-417.
[2]王景骅等.非酒精性脂肪性肝病的诊断研究进展.中华肝脏病杂志2017,25(2):115-118.