「治肝防癌，一生一试」逆转代偿期肝硬化：Peg-IFN是否值得尝试？
中国医科大学附属盛京医院感染科 白菡
病例简介
患者姓名：YMT
性别：男性
年龄：48岁
诊断：
HBeAg阴性慢乙肝，肝硬化代偿期。
病史：
乙肝病毒标志物阳性20年，不定期监测肝功能一直正常，2008年4月开始反复肝功能异常，丙氨酸氨基转移酶（ALT）轻度升高，间断服用保肝药物治疗，未进行系统抗病毒治疗。2010年6月ALT水平再次升高，伴乏力症状加重而来我院就诊。母亲为乙肝肝硬化患者，舅舅死于肝癌。否认其他慢性疾病史。无其他肝炎病毒感染。
体格检查：
体重67 kg，体重指数（BMI）22 kg/㎡。体温（T）36.5℃，脉搏（P）80次/分，呼吸（R）20次/分，血压（BP）135/80 mmHg。神清语明，查体合作。面色晦暗，周身未见皮疹，浅表淋巴结未触及肿大。结膜无苍白，巩膜无黄染，口唇无发绀。双肺未闻及干湿啰音。心律齐，各瓣膜听诊区未闻及病理性杂音。腹软，无压痛、反跳痛及肌紧张，肝脾肋下未触及，肝肾区无叩痛，双下肢无水肿。可见肝掌未见蜘蛛痣。
治疗方案：
聚乙二醇干扰素α-2a（Peg-IFNα-2a，派罗欣）180 μg/周，治疗72周。
治疗前资料
生化学：ALT 282 U/L，总胆红素（TBIL）34.2 µmol/L。
血清学：HBsAg＞250 IU/ml，HBeAg 0.453 s/co，HBeAb 0.15 s/co。
病毒学：HBV-DNA 3.44×106IU/ml。
HBV 基因型：C型。
血常规：白细胞（WBC）4.1×109/L，血小板（PLT）114×109/L。
甲状腺功能：三碘甲状腺原氨酸/游离甲状腺素（FT3/FT4）5.07/19.05 pmol/L，促甲状腺激素（TSH）1.144 µIU/ml，甲状腺自身抗体正常。
影像检查：肝脏体积缩小，表面粗糙呈结节状，各叶比例失调（图1）。影像诊断：肝硬化，脾大。
图1 肝脏MRI
病理检查：肝小叶结构存在，肝细胞水样变性，点灶状坏死，汇管区纤维组织增生，向周围伸出伪足，较多肝细胞浸润（图2）。免疫组化：HBcAg（+），HBsAg（局灶+）。病理诊断：慢性肝炎，中度，G2/S1。
图2 病理检查
治疗过程
治疗第4周，ALT有所升高；治疗第8周，HBsAg水平有明显降低；治疗第12周，HBV DNA＜1.0×103copies/ml；治疗第48周，HBsAg水平降至14.3 IU/ml，HBV DNA维持＜1.0×103copies/ml，ALT降至40 U/L。治疗第60周，HBsAg水平降至0.40 IU/ml，HBsAb开始出现，为1.42 mIU/ml；第72周，HBsAg水平降至0.03 IU/ml，HBsAb为4.80 mIU/ml（图3~5）。治疗完成后随访24周HBsAg水平为0.01 IU/ml，HBsAb水平达50.3 mIU/ml。患者获得HBsAg血清学转换。
图3 治疗方案
表 治疗期间患者病毒血清学指标和肝功能指标的变化
图4 HBsAg/HBsAb变化趋势
图5 HBV DNA与ALT变化趋势
2015年肝脏MRI与2010年检查结果相比：肝脏体积缩小同前，表面粗糙略改善，各叶比例仍失调；脾不大（图6）。
图6 2015年肝脏MRI
2015年病理检查（图7）：肝小叶结构存在，肝细胞点灶状坏死，汇管区少量淋巴细胞浸润。免疫组化：HBcAg（-）；HBsAg（+）。病理诊断：慢性肝炎，轻度，G1/S0。相比2011年病例检查结果，患者肝纤维化程度明显改善。
图7 2015年病理检查
讨论和体会
研究显示，乙肝肝硬化患者5年原发性肝癌的累计发生率为17%，80%~90%的原发性肝癌发生在乙肝肝硬化基础上，HBV DNA水平大于3.7 log/ml是乙肝肝硬化发展为肝癌最强的预测因素。慢性肝炎→肝硬化→肝癌是疾病进展的不同阶段，治疗肝炎、改善肝硬化有助于HBV感染者进展为肝癌。干扰素治疗可预防HBV感染者进展为肝癌的全过程，降低肝癌发生风险。在本例患者中，长效干扰素治疗有效逆转了乙肝肝硬化患者的疾病进展，逆转了肝硬化的严重程度，从而可能降低肝癌的发生风险。此外，根据指南，通过抗病毒治疗实现更高的治疗目标，也可降低肝癌的发生风险（图8）。
图8 实现更高的治疗目标，可降低肝癌的发生风险
目前，乙肝抗病毒药物有核苷类似物和长效干扰素两大类。核苷类似物安全性好、可有效抑制病毒，口服给药，耐受性好，但需要长期甚至终生用药，一旦发生耐药也可能使病情加重。长效干扰素兼具抗病毒和免疫调节作用，其HBeAg和HBsAg血清学转换率高，有可能清除乙肝病毒；同时，长效干扰素疗程有限，不发生耐药，停药后也不易复发，而其缺点是需要注射给药，可能有较大不良反应。
本例早期肝硬化慢乙肝患者的治疗经验表明，通过Peg-IFNα-2a治疗获得了HBsAg的清除，同时患者耐受性良好，不良反应与非肝硬化慢乙肝患者相似。Peg-IFNα-2a的标准疗程为48周，治疗48周后，是停用Peg-IFNα-2a，还是延长疗程？一般来说，如果应用长效干扰素治疗24周HBsAg下降≤1 lg IU/ml则需要联用或改用核苷类似物，下降＞1 lg IU/ml可继续治疗至48周的标准疗程，第48周如HBsAg＜10 IU/ml可停药。考虑到本例患者在治疗期间HBsAg水平持续稳定下降，但在第48周仍＞10 IU/ml，决定延长PegIFNα-2a疗程至72周。
而结果也证明这一策略是正确的。患者在治疗60周出现HBsAb，且其水平在随访期间不断升高；而HBsAg水平低于0.4 IU/ml，且持续稳定降低，达到HBsAg清除和血清学转换。持续的HBsAg清除后有可能实现肝组织炎症的缓解和肝纤维化的逆转，从而降低肝癌发生风险。不过，本例患者虽然实现了HBsAg的持久清除，患者肝组织HBsAg仍阳性。患者实现肝组织炎症控制，但肝纤维化仍然存在，仍需定期随访，密切监测肝功能，防止肝脏肿瘤的发生。
专家简介
白菡 副教授
中国医科大学附属盛京医院感染性疾病肝病科副教授、副主任医师，硕士研究生导师，医学博士，美国西北大学博士后。中华医学会肝病学分会青年委员，辽宁省中西医结合学会肝病专业委员会常务委员，中国医疗保健国际交流促进会肝脏肿瘤分会青年委员，“春晖行动—基层医院技术帮扶公益项目专家组”专家成员。 主持辽宁省科学技术计划项目1项，参加国家级和省市级科研课题5项，获得省级科技进步二等奖1项，三等奖2项。发SCI论文和核心期刊论文20余篇。