高同型半胱氨酸血症诊疗专家共识

高同型半胱氨酸血症诊疗专家共识

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概述

同型半胱氨酸(homocysteine, Hcy)简称血同,是一种含硫氨基酸,是甲硫氨酸脱甲基后的产物,这是Hcy的唯一来源。多种因素可导致血总同型半胱氨酸(total homocysteine, tHcy)水平的蓄积,形成高同型半胱氨酸血症(hyperhomocysteinemia, HHcy),简称高血同。高血同可反映机体甲基化状态和转硫化的异常状态,损伤细胞、组织、器官，是许多慢性疾病发生的独立危险因素或重要危险因素,与高血压、高血脂、高血糖一样，是判定健康风险的重要指标之一。

受Hcy相关代谢基因突变率较高以及烹饪习惯等因素的影响，我国人群的血同水平较高，造成的危害比较大。因此,专家组认为有必要形成具有我国人群特点的专家共识，以利于临床推动对高血同的认知和诊疗,为防控慢性病的发生发展做出更多的贡献。

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Hcy的代谢通路

Hcy在人体内是通过再甲基化和转硫两个通路完成代谢过程，见图1。

2.1 通过叶酸途径和甜菜碱途径完成Hcy再甲基化代谢,两种途径相互补充,但不能互相替代。叶酸途径：叶酸吸收后还原生成四氢叶酸(tetrahydrofolate,THF),THF结合甲基池(由二甲基甘氨酸、肌氨酸、丝氨酸等组成)中的甲基生成 5,10-亚甲基四氢叶酸,在5,10-亚甲基四氢叶酸还原酶(methylenetetrahydrofolate reductase, MTHFR)的催化下不可逆地生成5-甲基四氢叶酸。后者以维生素B12为转运载体在甲硫氨酸合酶 (methionine synthetase, MS)催化下,将甲基供给Hcy生成甲硫氨酸。该过程发生在全身各处细胞内。甜菜碱途径:甜菜碱又名三甲基甘氨酸,直接供给Hcy甲基生成甲硫氨酸。甜菜碱脱甲基生成的二甲基甘氨酸进入甲基池。

2.2 转硫通路 Hcy以维生素B6为辅酶在胱硫醍-β-合酶(cystathionine-β-synthase,CBS)催化下,催化下生成胱硫醍并进一步半胱氨酸。半胱氨酸可以形成二硫键,稳定蛋白质的空间构想,是蛋白质的重要氨基酸。半胱氨酸可以继续代谢生成其他重要的含硫化合物。

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高血同的机制和危险因素

3.1 高血同可能通过多种机制导致疾病 S-腺昔甲硫氨酸(S-adenosyl methionine,SAM)生成抑制或受阻，影响DNA、RNA合成、修复造成细胞分化、 发育异常和凋亡;导致DNA甲基化的紊乱造成基因表达抑制、染色体的失活等;转硫通路受阻,影响谷胱甘肽的生成，造成氧化损伤;促进平滑肌增殖,引起血管硬化;引起低密度脂蛋白胆固醇氧化;诱发内质网应激,造成蛋白质功能缺失;Hcy能够抑 制一氧化氮(nitric oxide,NO)的合成,并且自身氧化生成的活性氧自由基家族(reactive oxygen species, ROS)与NO反应,生成过氧亚硝酸盐;促发机体 发生免疫炎性反应,引起或加重疾病。

3.2 引起高血同的危险因素 遗传因素:Hcy代谢的某些关键酶失活，如MTHFR、CBS、MS、CBL, 甜菜碱同型半胱氨酸甲基转移酶(betaine homocysteine methyl, BHMT),可导致高血同。MTHFR C677T突变可导致MTHFR酶的活性和耐热性下降，其中CT型、TT型人群的酶活性分别为CC型的65%和30% ,TT型人群的血同值通常比CC型人群高出20% ~ 70%。MTHFR C677T基因多态性和突变频率在不同国家、不同种族中的分布存在显著差异。Cortese C等发现，北美和欧洲人群TT基因型携带率为10% ~16%,T等位基因频率在5% -15%之间。Yang BY等发现，我国汉族人群TT基因型携带率约为25%,呈从南到北稳定上升趋势,最低值在海南(南方)分别为6. 4%、 24.0%,最高值在山东(北方)分别为40.8%、 63.1% ,T等位基因频率在23. 2% -45. 2%之间。MTRR是CBL(E)型基因，其A66G位点与氧化型维生素B12的还原相关。该基因的GG型活性低,血同水平比AA型人群高出40%。营养因素及生活方式:因饮酒、吸烟等不良生活方式导致叶酸、维生素B6、维生素B12的消耗过多或者这些营养素摄入过少，都可引起血同的升高。年龄和性别：Morris MS等发现,随年龄的增长,血同水平逐渐升高。另外,受雌激素的影响,男性血同水平高于女性,女性绝经后高于绝经前。疾病与药物:Thomas G等发现,肾功能障碍和损伤、甲状腺功能减退、严重贫血、严重硬皮病及恶性肿瘤等疾病以及应用氨甲蝶吟、一氧化氮、抗癒痫药、利尿药、烟酸等药物可使血同水平升高。

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血同的流行病学以及与疾病的关系

李建平等研究发现,血同以10μmol/L基线,中国高血压患者中75%伴有高血同,其中男性占91%,女性占63%。表1显示,我国成人血同的几何均值在13 - 14μmol/L之间,男性高于女性。45岁以上人群中,75%的男性超过10. 5μmol/L,50%的女性超过10.7μmol/L。Yang Q等统计美国人群的血同平均值为9. 4μmol/L,而我国人群要高出40% ~50%。

4.1 高血同与脑卒中 高血同是引发脑卒中的独立性危险因素,血同值高于10. 50μmol/L人群的卒中风险增加到4.2倍。Framingham队列研究显示,血同值≥14.24μmol/L的人群罹患卒中风险是血同值≤9. 25μmol/L人群的1.8倍。

4.2 高血同与痴呆 Hcy作为神经毒素,通过断裂DNA引发细胞凋亡,促进神经变性, 包括阿尔茨海默病(Alzheimer disease, AD )、帕金森病 (Parkinson's disease,PD)等和血管性痴呆(vascular dementia,VD)等。血同可用于预测AD的风险,不仅与认知损害相关,也与认知受损程度相关。Meta分析显示高血同导致AD的相对危险度是1.15(95% CI= 1.02 -1.27) 。

4.3 高血同与心血管疾病 动脉粥样硬化的形成归因于同型半胱氨酸化脂蛋白与微生物的聚集,在动脉易损斑块形成过程中阻塞了血管,进而发生心血管事件。Hcy合作研究项目发现,所有冠状动脉疾病的10%归因于高血同。血同每增加5μmol/L会 使缺血性心脏病的风险增加84%, Robinson K 等发现每提高3μmol/L增加35%的风险，而 Wald DS等发现每下降3μmol/L可使缺血性心 脏病发病率下降16% ,深静脉血栓形成发病率下降 25%。血同与生存率也有密切关系,Nygard O 等发现，血同高于20μmol/L的冠心病患者5年生存率低于65% ,而若降低到9μmol/L以下则可以提高到95%的生存率。

4.4 高血同与高血压 Hcy引起钠重吸收,刺激血管平滑肌细胞增殖并改变血管壁的弹性,从而导致高血压。血同与收缩压和舒张压呈正相关,每增加 5μmol/L可使收缩压增加0.45mmHg,舒张压增加 0.47mmHg。高血压的患病率与血同呈正相关,血同≥10μmol/L和≥15μmol/L对应的高血压患病率分别为31.4%和39. 2%。H型高血压具有显著的协同作用,是单独高血压罹患脑卒中风险的4倍。

4.5 高血同与糖尿病并发症 伴有高血同的糖尿病患者更易发生大血管损伤和微血管病变。Passaro A等对2型糖尿病患者的研究发现,血同每增加1μmol/L,发生心血管疾病的OR值为1.45,Ambrosch A发现每增加5μmol/L发生神经病变的风险增加2.3倍,血同每增加5μmol/L,发生糖尿病肾病的风险增加3.86倍,MTHFR C677T位点TT 基因型发生肾病的风险增加1.57倍。

4.6 高血同与慢性肾脏病 肾脏在同型半胱氨酸的代谢清除中发挥了关键的作用。高血同与肾功能减退和肾小球滤过率负相关,是慢性肾脏病进展的独立危险因素。Mallamaci F等发现,血同高于37. 8μmol/L的肾透析患者5年生存率不足65%,而血同低于22. 9μmol/L的肾透析患者5年生存率可以超过95%。

4.7 高血同与骨骼 高血同对成骨细胞和破骨细胞具有有害作用,破坏胶原分子的交联,减少骨量,而导致骨强度降低。男性高血同患者在3年内发生骨折的RR值为3.8,女性为2.8。MTHFR C677T位点TT基因型患者发生骨折的OR值分别为7. 21。

4.8 血同与妊娠期疾病 血同通过血管内皮损伤、绒毛膜血管化不良、胚胎发育异常等机制导致妊娠期高血压、妊娠期糖尿病、胎盘血管病变、习惯性流产等。血同也是神经管缺陷的一个独立危险因素, 直接影响神经管闭合程度,进而导致胎儿畸形。女性怀孕后血同值下降,并且随孕早期、孕中期和孕晚期而变化,国外一项对不同孕期血同水平的研究结果分别为5. 6μmol/L、4. 3μmol/L、3. 3μmol/L,我国的一项研究结果则分别为8. 17μmol/L、8.34μmol/L和9.53μmol/L。Hobbs CA等发现,血同值＞8.59μmol/L的孕妇,生育先天性心脏病患儿的风险增加5.22倍。因此,血同值可以作为孕妇的一项常规指标来评估妊娠期疾病和出生缺陷发生的风险。

4.9 高血同与男科疾病 高血同通过影响精子生成和精子功能而导致不育症。戈一峰等研究证实,少和/或弱精子症患者血同均显著高于健康对 照组,血同水平越高,精子浓度及活力越低。血同与男性勃起功能障碍(erectile dysfunction, ED)显著相关,改善血同可以预防ED。高血同导致ED的OR值为3.04。

4.10 高血同与肿瘤 肿瘤与DNA合成和甲基化异常密切相关。已有研究发现血同在乳腺癌、肝癌、胃癌、肺癌等多种恶性肿瘤患者显著升高,可作为恶性肿瘤的一种肿瘤标志物。一项涵盖35 758个病例的荟萃研究发现，亚洲人群中高水平的tHcy与多种肿瘤相关,OR值平均为6.87。甜菜碱是甲基供体,可以降低罹患大肠癌、结直肠癌及乳腺癌的风险。

4.11 高血同与肝脏疾病 肝脏是Hcy代谢的重要器官,当肝细胞发生损伤时会升高血同的水平。进而,高血同又能增强氧化应激,引起肝脏脂质过氧化,诱导肝细胞损伤和凋亡,加重肝损伤。一项共纳入7203例受试者的横断面研究显示,血同值分别为＜5. lμmol/L、5. 1~7. lμmol/L、7. 1 ~9.9μmol/L 和 ≥9μmol/L的人群导致非酒精性脂肪肝（nonalcoholic fatty Hvct disease, NAFLD）的患病率分别为19. 8%、28. 3%、37.7%和46. 6%,证实血同值越高 NAFLD的患病率越高。作为转化Hcy的重要物质,甜菜碱可以改善NAFLD患者肝脏的脂肪变性程度及炎性反应心。此外,高血同还与胃肠疾病、血脂以及免疫系统炎性反应密切相关。

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高血同的检查项目与诊断标准

临床可开展血同、叶酸、维生素B12、叶酸代谢基因等四项检测,明确血同升高的原因。国内医院有血清和血浆血同的检测,血清检测的结果略高于血浆,差异不明显。目前叶酸代谢基因主要检测MTHFR C677T、A1298C和甲硫氨酸合酶还原酶（methionine synthase reductase, MTRR）A66G 的多态性。

本共识将成人高血同（血同≥μmol/L）划分为轻度（10~ 15μmol/L）、中度（15 ~30 μmol/L）和重度（＞30μmol/L）。孕妇和儿童属于特殊人群,宜 低于成人参考值。

对于疑似高血同的婴幼儿,可根据《罕见病诊疗指南（2019版）》进行其他相关检测。

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高血同的管理与治疗

6.1 健康生活方式干预 戒烟、限酒、合理膳食、增加运动量,有助于降低血同水平。

6.2 营养治疗 叶酸:每日补充0. 8mg叶酸是降低血同的最佳剂量。针对突变者,可以同时增补5 -甲基四氢叶酸,降低血同的效果更好。然而仅依靠单一补充叶酸仍然有约50%的患者无法达标。临床中需要注意大剂量的叶酸 （1mg/d以上）可能会掩盖维生素B12的缺乏,引起锌的缺乏。维生素B12 ：负责将5 -甲基四氢叶酸的甲基转移给Hcy,单独补充维生素B12降低血同的效果没有叶酸明显。但在缺乏维生素B12或其基因有缺陷时,可以加大剂量或补充甲基钴胺素。维生素B6：不仅是Hcy转硫途径的重要辅酶,也是生成5,10-亚甲基四氢叶酸的重要辅酶。转硫途径对半胱氨酸及其衍生物的生成具有重要的生理功能。单独使用维生素B6降低血同的效果不明显,与叶酸、维生素B12联合,有显著的协同作用。天然甜菜碱:天然甜菜碱可以为机体提供3个甲基，是体内最为高效的甲基供体,其甲基相对效价比是胆碱的12 ~ 15倍。餐后补充甜菜碱降血同的效果比叶酸效果好。在MTHFR基因突变或叶酸缺乏时，补充甜菜碱会起到更大的作用。但因胆碱、甜菜碱不足而引起的高血同，叶酸则没有明显效果。甜菜碱可由胆碱生成,不仅安全,而且能够明显降低血同,还能防止机体水分流失、保持细胞活力,促进身体健康。胆碱:少部分胆碱在肝脏和肾脏中可以不可逆的转化为甜菜碱,成为不稳定的甲基来源。Olthof MR等研究发现,补充2周2. 6g胆碱可使平均空腹血浆tHcy降低18%。联合补充:叶酸、甜菜碱和转硫途径之间存在很强的相互关系,尤其在低叶酸状态下关系更为明显。复合营养补充剂能够同时提供甲基供体、甲基载体和转硫辅酶的供给,有利于纠正甲基化和转硫化的异常。Den heijer M等的对照实验发现,与单独补充叶酸相比,复合营养补充剂可以多降低20% -30%的血同水平。《中国营养科学全书》（第2版）建议采用3 + X的复合营养素方案,即天然甜菜碱+叶酸+维生素 B6+辅助营养素。《高血压学》推荐每天1000mg天然甜菜碱、0. 8mg叶酸、2.8mg维生素B2、2. 8mg 维生素B6以及4. 8μg维生素B12的降血同方案。精准补充:临床中可以根据MTHFR、MTRR基因的多态性结合叶酸、维生素B12、维生素B6、胆碱、甜菜碱等营养素水平制订个性化的精准补充方案。对非基因突变的高血同患者,应根据叶酸、维生素B12、维生素B6、胆碱的检查结果，重点补充严重缺乏的营养 素。对MTHFR C677T位点TT基因型患者,应增加活性叶酸和甜菜碱的补充。对MTRR A66G位点GG基因型的患者,应加大对维生素B2的补充或增加甲基钻胺素和甜菜碱的补充。对CBS基因突变患者,应增加对维生素B6和甜菜碱的补充。

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总结

Hcy通过再甲基化和转硫化通路完成代谢过程。Hcy作为这两条通路的中枢,一旦蓄积便会导致这两个通路的异常代谢。

Hcy通过叶酸和甜菜碱两个途径实现再甲基化。甜菜碱作为甲基供体,叶酸作为甲基载体,互相支持,但不能互相替代,共同实现机体甲基的供给。

Hcy代谢受多个基因的影响,特别是CBS、MS、 CBL、MTHFR基因缺陷会造成严重的遗传代谢疾病。MTHFR基因TT型对叶酸的转运效率仅为 30%,该基因型人群具有更高的血同水平。我国平均25%的人群为TT型,并呈现北高南低的分布特点。

我国成人血同的中值在13 ~ 14μmol/L之间,超过高血同诊断标准（10μmol/L）30%以上。对高血同的高发病率应给予更多的重视和防控。

高血同通过甲基化和转硫化异常以及其他机制共同促进多种疾病的发生发展,与心脑血管疾病、神经系统疾病、肿瘤、高血压等密切相关。尤其对特殊的孕妇人群更易产生不良的妊娠结局。

开展血同四项检测指标,并以10μmol/L的血同水平为基线划分为轻、中、重度，有助于临床釆取恰当的干预措施。

复合营养素补充优于单一营养素补充;以个体基因多态性为依据,结合营养素的缺乏程度,釆取针对性的精准干预措施,会有更大的健康获益。