高血压病诊疗（8）：嗜铬细胞瘤
在《高血压病诊疗（7）：内分泌高血压（上）》讨论了内分泌高血压里的原发性醛固酮增多症（PA）。本篇接着讨论另一个内分泌疾病引起的高血压----嗜铬细胞瘤。
一，嗜铬细胞瘤和副神经节瘤简介
嗜铬细胞瘤和副神经节瘤（pheochromocytoma and paraganglioma，PPGL）是一种神经内分泌嗜铬细胞产生的肿瘤，主要释放儿茶酚胺而引发临床症候群。
（注解：通常儿茶酚胺是指去甲肾上腺素、肾上腺素和多巴胺。这三种都是由酪氨酸为前体转化得到的。）
嗜铬细胞瘤( Pheochromocytoma， PCC)来自于肾上腺髓质，约占PPGL的 80%~85%；
分泌儿茶酚胺的副神经节瘤（paragangliomas，PGL）约占PPGL的15%~20%。需强调，这里主要是指分泌儿茶酚胺的PGL。它其实是交感神经副神经节瘤，通常可分泌儿茶酚胺；位于胸部、腹部和盆部的交感神经椎旁神经节。
相比之下，大多数副交感神经副神经节瘤是无功能的，沿颈部、颅底舌咽神经、迷走神经的走行分布。
这里主要讨论跟PPGL相关的PGL，不讨论无功能的副交感神经副神经节瘤。
PPGL 在普通高血压门诊中患病率为0.2% ～0.6%。在儿童高血压患者中为 1.7%。在肾上腺意外瘤中约占 5%。
PPGL在各年龄段均可发病。但发病高峰为 30岁～50岁。男女发病率基本相同。
４３％ ~ ７１％ 的成人转移性PPGL、７０％ ~ ８２％的儿童转移性 PPGL发病与编码 SDHB的基因突变有关。与散发性患者相比，遗传性PPGL患者起病较年轻，且呈多发性病灶。
PPGL病人群里约35%～40%是家族遗传性的。有几种家族性疾病与肾上腺嗜铬细胞瘤有关，它们都是常染色体显性遗传疾病，包括：
von Hippel-Lindau(VHL)综合征
多发性内分泌腺肿瘤2型(multiple endocrine neoplasia type 2, MEN2)
1型神经纤维瘤病(neurofibromatosis type 1, NF1)
这些疾病中嗜铬细胞瘤的大致发生率为：VHL综合征中10%-20%，MEN2中50%，NF1中0.1%-5.7%。
儿童高血压要小心PPGL
二，PPGL的临床表现
PPGL分泌儿茶酚胺而带来不同的临床症状。（儿茶酚胺=肾上腺素、去甲肾上腺素、多巴胺）
但由于如下因素，出现不同的临床症候：
肿瘤发生在不同部位
持续性或阵发性分泌释放
合并释放不同比例的肾上腺素、去甲肾上腺素
不同亚型的肾上腺素能受体
经典描述里，PPGL的经典三联征是：阵发性头痛、发汗、心悸。但是，实际上大多数病人并没同时有这三联征。甚至，随着技术进步发现了很多无症状病人。
高血压：阵发性 ( ４０％ ~ ５０％) 、 持续性 ( ５０％ ~６０％)、在持续性高血压的基础上阵发性加重(５０％) 。但5%-15%的患者血压是正常的。
经典三联：多样化表现，可轻可重；
约 ７０％患者合并体位性低血压
如患者同时有高血压、体位性低血压并伴头痛、心悸、多汗三联征则诊断 PPGL的特异度为 ９５％；但敏感性并不高。
病人可能还有如下症状：
震颤、苍白、呼吸困难、惊恐发作样症状
全身乏力、心肌病
嗜铬细胞瘤危象：高血压或低血压、过热(体温>40℃)、神志改变
其他器官症状：有恶心/ 呕吐、腹痛、便秘、肠梗阻、胆石症等等
实际上，PPGL还因肿瘤本身等引发其他症状。比如MEN2的:甲状腺髓样癌、骨骼畸形、关节松弛、类马凡体型、角膜神经髓鞘、肠神经节瘤(先天性巨结肠病)等等。限于篇幅这里不详细讨论。
PPGL也可能没有高血压
三，PPGL的生化诊断
总的来说，我们对如下任何之一者怀疑PPGL：
经典三联征：头痛、发汗、心悸（无论是否有高血压）
高肾上腺素能发作；比如，非劳力性心悸、出汗、头痛、震颤或苍白的自限性发作；尽管多数并不是PPGL
早发高血压(如，
高血压伴新发或非典型糖尿病
易发生儿茶酚胺分泌瘤的家族性综合征(如，MEN2、NF1或VHL)
肾上腺偶发瘤（无论是否有高血压）
麻醉、外科手术或血管造影期间出现升压反应
特发性扩张型心肌病
胃间质瘤或肺软骨瘤(Carney三联征)病史
嗜铬细胞瘤家族史
测定儿茶酚胺的方法有很多。目前推荐首选液相色谱串联质谱法（liquid chromatography tandem mass spectrometry， LC-MS/MS）测定：
血浆游离甲氧基肾上腺素(Metanephrine，MN)、血浆游离甲氧基去甲肾上腺素（Normetanephrine，NMN）
测定24小时尿液的MN、NMN（应同时包括尿肌酐，以排除尿液稀释等干扰）
除用 LC-MS/MS测定外，还需注意如下细节：
抽血前禁食一夜（即至少8小时内未进食、进水）、
病人至少仰卧位30分钟后测定
先留置静脉套针至少30分钟后再抽血，从而避免针刺反应
至少提前2周停用可能的干扰药物
对实验室还有如下要求：
采血管用乙二胺四乙酸( EDTA) 或肝素抗凝
血样置于冰水中送到实验室
采血后在 30分钟内于 ４℃离心
离心前加入抗氧化剂
血浆放在- 20℃ 或- 80℃ 保存待测
PPGL检测时，应首选质谱仪检测
参考美国Mayo诊所的检测参考数值：
尿液甲氧去甲肾上腺素(NMN)＞900μg/24h，或甲氧肾上腺素(MN)＞400μg/24h
血浆游离MN≥0.3nmol/L；或血浆游离NMN≥0.66nmol/L
请注意，血浆检测参考数值是上述标准状态下。如非卧位、非留置静脉套针抽血下，参考数值会有改变。因为针刺反应等可引起检验数值波动。这点类似催乳素测定，它也必须留置静脉套针采血。
没有质谱仪则不能采用LC-MS/MS方法。可选择液相色谱与电化学联用( LC-ECD)方法。不过LC-ECD方法受干扰的因素较多，所以应尽可能选择LC-MS/MS方法。
来自Mayo诊所的专家认为，24小时尿液检测对PPGL低风险人群是最优的筛查方法，而对高危者可选择血浆测定。他们认为，血浆检测的假阳性率偏高-----不能确保标准状态下采血等因素所致。
但也有很多专家认为，在确保标准状态下采血，血浆检测的敏感性和特异性都更好。而且，24小时尿液检查容易出现尿液收集困难，误差较大的困扰。比如儿童显然不太合适留24小时尿液。
另外，我们还需注意到NMN会随着年龄增大而数值逐渐偏高等因素的干扰。
除NM、NMN外，还可以测定其他的儿茶酚胺、以及代谢产物。但他们受到的干扰因素更多；参考数值的标准化也有很大问题。
为减少误诊风险，笔者支持这样做：
当血浆检测数值是正常参考值（见上述）的1.5倍，甚至2倍以上；那PPGL的生化诊断成立。
只是参考数值的边缘状态，应多次测定尿液、血浆；并结合基础状态、血压发作偏高时等做对比；从而实现生化确诊。
Mayo诊所引领世界医学进步，全美内分泌第一
四，PPGL的定位诊断与治疗
生化检查确认诊断之后应当行放射学检查以定位肿瘤；而不是先行放射学检查再行生化检查。
CT检查时应采用静脉用低渗造影剂做对比。
MRI检查无辐射，也不需使用对比剂。这种更昂贵的检查可以区分嗜铬细胞瘤和其他肾上腺肿块；在T2加权成像上，与肝脏相比，嗜铬细胞瘤表现为高信号，而其他肾上腺肿瘤则为等信号。
但是MRI的空间分辨率普遍不如CT-----除非使用一些试验性的MRI。
除CT、MRI外，很多分子功能影像学检查也有帮助。比如，碘苄胍I-123闪烁显像、18氟￣脱氧葡萄糖(18F-FDG) PET/CT等检查。这对肾上腺外的肿瘤定位有帮助。
因为PPGL主要是功能性肿瘤，对于非转移的PPGL，手术治疗可以自愈。对于已转移PPGL病人，能手术治疗也可以延长寿命、提高生活质量。不能手术的转移PPGL病人也有其他治疗手段。
PPGL的诊疗流程，参考1
目前认为，所有的PPGL都可以行基因检测。这对发现其他合并症，对潜在转移风险的评估有帮助。
补充阅读：
1，《当医生依靠检验、检查来诊断疾病，那他的价值在哪里？》
2，《为什么抽血查肿瘤标志物不能帮助筛查肿瘤？》
3，《不要轻言癌症筛查，癌症筛查没想象的那么好》
4，《我们应该如何做结直肠癌筛查？》
5，《为什么不需要每年筛查一次宫颈癌？》
……
参考资料：
1，中华医学会内分泌学分会，《嗜铬细胞瘤和副神经节瘤诊断治疗专家共识（2020年版）》
2，Uptodate临床顾问