当机立断！合并高血压的高危mHSPC患者采用阿帕他胺+ADT治疗，得到显著疗效 | 经典病例

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一例高血压合并全身多发骨转移的高危mHSPC患者接受阿帕他胺+ADT长期治疗，疗效显著，有望获得长期高质量生存。

病史简介 患者，男，68岁。2017年2月因排尿不畅在外院行前列腺电切手术，术后病理提示前列腺腺癌，Gleason评分为4+5=9分。术后无尿频、尿急、尿痛、排尿困难等不适。高血压10余年，未规律服药，后服用复方利血平氨苯喋呤片一片（po qd）；否认糖尿病，癫痫，脑卒中，冠心病病史。入院检查 Gleason评分：4+5=9分。PSA（前列腺特异抗原）：82.28 ng/ml。辅助影像学检查：

• 全身骨显像：全身多发骨转移，累及胸骨、右侧肩胛骨、左侧肱骨上段、双侧多根肋骨、脊柱多个椎体、骨盆诸骨及双侧股骨。

• CT全腹+胸部平扫+增强：前列腺突入膀胱；腹盆腔多发淋巴结，部分肿大；多发骨质密度不均，转移不除外。

图1：SPECT（2017.03）：全身骨显像，多发骨转移图2：MRI（2017.03）：前列腺与膀胱分界不清；双侧精囊腺、直肠受累图3：全腹+胸部平扫CT（2017.03）：前列腺突入膀胱，腹盆腔多发淋巴结诊断结果：转移性激素敏感性前列腺癌（mHSPC），T4N1M1。治疗经过 2017年3月，患者开始接受醋酸戈舍瑞林10.8mg + 阿帕他胺 (安森珂) 240mg QD治疗，2个月后，PSA下降至20.56ng/ml；2017年9月，PSA下降至0.92ng/ml，2019年1月，PSA持续下降至0.06ng/ml。2020年5月，即随访38个月时，睾酮值维持0.69ng/ml以下，PSA降至0.02ng/ml以下。图4：阿帕他胺+戈舍瑞林治疗期间PSA变化图5：阿帕他胺+戈舍瑞林治疗期间睾酮变化自2017年3月接受新型内分泌治疗药物阿帕他胺治疗以来，24个月后患者PSA一直维持在0.02ng/ml以下，体现了快速、深度、持久的降低PSA的效果，且睾酮水平一直维持在0.69ng/ml以下。安全性方面，患者仅有轻微皮疹出现，后使用复方醋酸地塞米松乳膏外用，每日口服醋酸泼尼松片5片，2周后患者皮疹完全康复，1月后患者停用激素。无其他不适症状。患者治疗后影像学无进展，原发灶、转移灶缩小。2017年8月的全身骨显像结果显示，骨转移较前明显变淡。2018年9月的CT检查显示，前列腺体积缩小，与膀胱分界较清，至今无变化；盆腔淋巴结明显缩小。图6：治疗5月后全身骨显像对比图7：2018年9月盆腔CT检查结果对比

病例提供医生

张顺 主治医师

• 南京大学医学院附属鼓楼医院，泌尿外科

• 主治医师，医学博士

• 擅长晚期前列腺癌，尿路上皮癌，肾癌等药物治疗

• 擅长泌尿系统肿瘤靶向治疗及全程规范化管理

• 负责泌尿外科30余项临床试验研究

• 熟悉各类国际前沿新药最新进展

• 发表多篇SCI论文

病例分析前列腺癌患者一旦出现转移，疾病进展及死亡风险大大提高。根据TITAN、CHAARTED、LATITUDE三项RCT研究的结果[1-3]，对于高肿瘤负荷/高危mHSPC患者而言，单纯雄激素剥夺疗法（ADT）治疗后影像学无进展生存期（rPFS）平均仅约1.15年。此外，使用传统联合雄激素阻断 （CAB）方案治疗同样获益有限，急需新型雄激素受体（AR）抑制剂进行积极干预。在本案例中，该患者入院随即确诊为mHSPC（T4N1M1），伴全身多发骨转移，Gleason评分高达9分，且有多年高血压史，属于典型的高危mHSPC类型。对于这类患者，需要立即采取有效的治疗手段延缓患者疾病转移，延长生命。近年来，随着越来越多高级别循证医学证据的涌现，以ADT为基础结合新型内分泌治疗药物等新的治疗方法不断涌现，为mHSPC患者带来了更显著的生存获益。TITAN研究[4]是一项随机、安慰剂对照、双盲研究，入组了全球260个治疗中心的1052例mHSPC患者。该研究入组了 “All Comers”类型患者，包括低危/低肿瘤负荷、高危/高肿瘤负荷的mHSPC患者、新诊断的患者、局限性前列腺癌复发转移的mHSPC患者等等。主要终点结果显示，相比对照组，阿帕他胺治疗组影像学进展或死亡风险降低52%（HR=0.48；95%CI 0.39-0.60；P<0.0001）；相比对照组，治疗组死亡风险降低33%（HR=0.67；95%CI 0.51-0.89；P=0.0053）。且随着TITAN研究的进行，阿帕他胺方案有更好的获益趋势。而在TITAN研究有558例为仅有骨转移mHSPC患者，289例患者接受阿帕他胺+ADT治疗，269例患者接受安慰剂+ADT治疗。结果显示，阿帕他胺方案治疗可以更显著改善总生存期（OS）和rPFS，骨转移mHSPC患者死亡风险降低53%，影像学进展风险降低62%。因此，基于TITAN研究良好的疗效数据，阿帕他胺联合ADT的治疗方案能够为高肿瘤负荷/高危mHSPC患者带来满意的疗效。

图8：TITAN研究中骨转移患者疗效结果专家点评1近几年，新型内分泌治疗药物的出现为前列腺癌患者带来很多的改变，患者的治疗方式有了根本性的变化。阿帕他胺可以强效三重抑制AR，它不仅可以阻断雄激素与受体的结合，还能够有效阻断AR核转运以及AR与DNA结合。此外，阿帕他胺具有更高的AR亲和力，相比单纯ADT治疗，AR变异的概率更低。根据TITAN研究，阿帕他胺可显著改善骨转移mHSPC患者OS和rPFS，且长期使用不增加不良事件发生率。本案例中患者，确诊为mHSPC后便初始采用阿帕他胺方案治疗，治疗过程中，PSA和睾酮水平快速降低，且一直维持较低水平。患者影像学无进展，原发灶、转移灶缩小。这均提示我们，阿帕他胺方案治疗达到了很好的疾病控制效果，疗效较好。在治疗期间，患者仅出现轻微的皮疹。该患者合并高血压10余年，但在长达近4年的治疗过程中，使用安全性可控，耐受性良好。

专家简介

郭宏骞教授

• 南京鼓楼医院泌尿外科行政主任
• 南京大学泌尿外科学研究所所长
• 主任医师，南京大学教授
• 南京大学、南京医科大学博士生导师
• 国务院政府特殊津贴享受者
• 江苏省质量控制协会泌尿系统疾病委员会主任委员
• 《中国肿瘤外科杂志》副主编，《中华男科学杂志》《现代泌尿外科杂志》《中国微创外科杂志》等杂志编委
• 获“全国卫生系统青年岗位能手”、“南京市十大杰出青年”、“南京市有突出贡献中青年专家”等称号，并被选为江苏省“六大人才高峰重点人才”和“333工程重点人才”
• 近5年来发表SCI论文60余篇，国家级核心刊物论文100余篇，获江苏省医学新技术引进奖7项，市级科技进步奖3项等，出版著作5部
  

专家点评2我国前列腺癌部分患者确诊时已经处于晚期阶段，治疗目标应该为延缓疾病进一步的进展，提高患者生存获益，尽量为患者争取更多存活时间。本例患者为mHPSC阶段，在治疗早期我们便应该“当机立断”地使用新型内分泌治疗药物联合ADT，降低PSA水平、延长激素敏感时间，延缓向mCRPC的进展 。阿帕他胺是经过研究证实的mHSPC临床初始治疗优选的新型内分泌治疗药物，TITIAN研究证实阿帕他胺适用于“所有类型”mHSPC患者，降低PSA速度更快、更持久，且骨转移患者获益更显著。2020欧洲泌尿外科学会（EAU）指南强烈推荐阿帕他胺联合ADT用于首次表现为M1疾病且适用于该方案的患者[6]。2020美国国立综合癌症网络（NCCN）指南和美国泌尿外科学会（AUA）指南同样高级别推荐阿帕他胺作为mHSPC的治疗方案之一[5-6]。截至最近的随访期，本例患者已经接受了38+个月的阿帕他胺治疗，收到了非常好的疗效，实际疗效及安全性均与TITAN研究整体相当，相信该患者将有望实现长期生存。

专家简介

葛京平教授

• 教授，主任医师，博士生导师
• 东部战区总医院泌尿外科副主任
• 国家卫生健康委手术机器人临床应用管理专家委员会委员
• 中华医学会泌尿外科分会机器人学组委员
• 江苏省医学会泌尿外科学分会常委兼微创学组组长
• 江苏省泌尿外科质控中心副主任
• 江苏省医学会男科学分会常委
• 解放军及武警泌尿外科分会结石组委员

本病例中患者高血压史10余年，前列腺电切术后病理提示前列腺腺癌，Gleason评分为4+5=9分，且伴全身多发骨转移，最终患者被确诊为mHSPC（T4N1M1）。如果您作为主治医师，您会为该患者选择以下何种治疗方案？

参考文献：

[1] Chi KN, et al. Apalutamide for Metastatic, Castration-Sensitive Prostate Cancer. N Engl J Med 2019; 381 (1): 13-24.[2] Sweeney CJ, et al. Chemohormonal Therapy in Metastatic Hormone-Sensitive Prostate Cancer. N Engl J Med 2015; 373 (8): 737-746.[3] Abiraterone plus Prednisone in Metastatic, Castration-Sensitive Prostate Cancer[4] Chi K, et al. Apalutamide for Metastatic, Castration-Sensitive Prostate Cancer. N Engl J Med. 2019 Jul 4;381(1):13-24.[5] James LM, et al. NCCN Clinical Practice Guideline in Prostate Cancer 2020 v1.[6] Lowrance W, et al. AUA Guideline. American Urological Association 2020.