高尿酸和“三高”一起来，如何选药？这篇文章讲透了！

高尿酸血症合并三高该如何选择用药？近年来，随着社会生活水平的提高，人们的饮食结构发生了巨大变化，高嘌呤食物所占比例明显升高，高嘌呤食物是导致人体内血尿酸水平升高的重要原因，高尿酸血症和痛风的患病率逐年增高，并呈年轻化趋势，成为仅次于糖尿病的第二大代谢性疾病。说起高尿酸血症，在许多人的印象中和痛风关系密切，其实高尿酸血症不只是能引起痛风，其对于人体的多个组织器官都有着危害作用。高尿酸不仅能沉积在组织器官引起相应组织器官的损伤，还大大增加了多种代谢相关疾病的风险，往往和高血压、高脂血症、糖尿病等相伴而生、相互影响。正因为如此，《中国高尿酸血症与痛风诊疗指南 (2019)》提出了多病并存时的“综合治疗”理念。那么当高尿酸血症同时合并三高（高血压、高血脂、高血糖）时，我们都该如何选择用药呢？
2019年发布的《中国高尿酸血症与痛风诊疗指南》指出：无论男女，非同日两次空腹血尿酸水平＞420μmol/L(之前指南：非同日两次空腹血尿酸水平男性 ＞420 μmol/L，女性＞360 μmol/L）为高尿酸血症。血尿酸水平 ≥540 µmol/L 或 ≥480 µmol/L 且有高血压、脂代谢异常、糖尿病、肥胖等之一，要起始降尿酸药物治疗。1. 降尿酸及抗痛风药物的选择（1）降尿酸药因此目前临床常用的降尿酸药如丙磺舒、别嘌醇、苯溴马隆、非布司他等对血糖、血压、血脂并没有不利影响，甚至是有益的。别嘌醇对青少年原发性高血压有降压作用。对高血压合并高尿酸血症的患者，别嘌醇治疗组比安慰剂组更能使血压恢复正常。同时还研究发现，别嘌醇与卡托普利联合应用，可提高卡托普利的降压效果。非布司他适用于对别嘌醇不能耐受或存在禁忌证的患者。非布司他能降低血尿酸水平，主要通过抑制肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RASS）降低血压，并能改善高血压合并高尿酸血症患者的肾功能。苯溴马隆通过抑制肾小管对尿酸的再吸收而促进尿酸排泄，可用于轻、中度肾功能不全者。但目前有关苯溴马隆降血尿酸的同时降低血压的临床研究还较少。丙磺舒通过抑制尿酸盐在肾小管的主动重吸收，增加尿酸盐排泄，降低血中尿酸盐浓度，从而减少尿酸的沉积。部分研究提示对维持肥胖青少年血压正常效果较好，然而对成年人原发性高血压的降压效果欠佳。从理论上来说，所有降低血尿酸可改善胰岛素抵抗，增加胰岛素敏感性，保护胰腺β细胞功能，是有利于血糖控制的。而非布司他在降低尿酸水平的同时，还可调节血脂水平。另外碳酸氢钠作为降尿酸的辅助用药，要注意可能加重水钠潴留及心脏负担，诱发心力衰竭及血压增高，所以高血压患者慎用，注意监测血压。（2）抗痛风药临床上高尿酸血症往往引起痛风，而降尿酸治疗过程中也可能诱发痛风发作，因此高尿酸血症合并三高的人群治疗过程中，不得不考虑抗痛风药物的应用对三高的影响。痛风发作时常用药物有：秋水仙碱、非甾体抗炎药（NSAIDs）或糖皮质激素。一般来说秋水仙碱对血压、血糖、血脂没有不良影响，但要注意其不良反应。糖皮质激素在使用中常见不良反应如感染、代谢紊乱 (水电解质、血糖、血脂)、体重增加、血压异常等显然是不利于血压、血糖、血脂控制的。所以，高尿酸血症合并三高的患者遇上痛风发作时，我们应尽量避免应用糖皮质激素类药。如果不得不用，用药过程中需要密切监测血糖、血压的变化。（NSAIDs）可能诱发高血压。无论是非选择性NSAIDs还是选择性COX-2抑制剂均可能发生血压升高的不良反应。但选择性COX-2抑制剂较非选择性NSAIDs来讲发生高血压的可能性更高，布洛芬和萘普生发生高血压不良反应的比例相对最低，与未用NSAIDs组相比无显著性差异。NSAIDs诱发高血压的高危因素包括：高龄，既往高血压，肾功能不全，肝功能不全等。该不良反应通过停药或减量是可逆的，升高幅度一般是5-10mmHg。发生高血压后应当停药、减量或积极控制血压。既往查阅国内外文献，使用NSAIDs升高血压并不少见，但是一般都是在5-10mmHg。2、降压药的选择高尿酸血症是高血压的独立危险因素已成定论，并且高血压与高尿酸血症相互影响、相互作用，形成恶性循环。两者并存时对靶器官损害风险较单纯高血压或高尿酸血症的患者明显升高。因此高尿酸血症合并高血压的临床诊治与管理非常重要。针对高尿酸血症合并高血压对心、脑、肾等靶器官的双重危害，最佳的药物应该是既能降低血压同时又能降低血尿酸。

1992年首次报道氯沙坦具有剂量依赖性降血尿酸作用，从而ARB的降尿酸作用得以重视。氯沙坦是所有ARB中排尿酸能力最强的，治疗高血压合并高尿酸血症疗效显著，有助于减少高血压患者发生痛风的风险。

有研究比较了厄贝沙坦、缬沙坦、替米沙坦和氯沙坦的降压与降尿酸作用，结果显示四种药物的降压效果基本相同，但氯沙坦降低血尿酸的效果优于其他三种ARB类药物。因此氯沙坦可被作为高血压合并高尿酸血症的首选药物。

研究显示，部分CCB可降低血尿酸，可能与其肾脏保护的作用有关。作用于不同钙通道的CCB降压作用不同，对血尿酸水平的影响也存在较大差异。

长期口服硝苯地平可以使血尿酸明显升高，但尼群地平影响较小；研究发现氨氯地平，在高血压合并高尿酸血症的患者，降压的同时可以降低血尿酸。左旋氨氯地平，也有研究报告可以降低血尿酸。

（3）利尿剂：

是临床常用的降压药成分。几乎所有利尿剂以及含有利尿剂的降压药都可引起尿酸升高，但以髓袢利尿剂（如呋塞米）、噻嗪类利尿剂（如氢氯噻嗪）和吲达帕胺最为常见。这类药物会降低肾脏排泄尿酸的能力，大剂量或长期服用可使血尿酸升高。

（4）β受体阻滞剂：

如普萘洛尔升高尿酸作用较明显，尤其在与利尿剂合用时，更为明显。而美托洛尔对尿酸影响较小。

（5）AECI类及α-受体阻滞剂AECI类及α-受体阻滞剂对尿酸排泄无影响。因此高尿酸血症合并高血压，建议降压药物首选氯沙坦和/或钙通道阻滞剂及AECI类及α-受体阻滞剂，不推荐噻嗪类和袢利尿剂及β-受体阻滞剂等。3、降脂药的选择高尿酸血症人群中合并高脂血症、肥胖的比例在女性和男性中分别高达68%和71%；肥胖者血尿酸水平增加，且因肥胖类型不同而表现为不同的病态；很多患者在有效的降尿酸治疗后，体重也得到了有效控制。同样，降血脂治疗也可协助降尿酸治疗。（1）阿托伐他汀为他汀类降脂药，该药有促尿酸排泄作用，可降尿酸，其机理可能是通过抑制肾脏对尿酸的重吸收来完成的。（2）非诺贝特：非诺贝特属于贝特类降脂药，在降脂的同时可以降低血尿酸。作用的机制被认为是通过肾脏旁路途径增加尿酸碎片和嘌呤的清除，监测24小时尿（液）尿酸也发现，服药的患者尿酸排泄增多了。高尿酸血症合并高血症调脂药物建议首选非诺贝特（特别是高甘油三酯血症者）；合并高胆固醇血症患者，首选阿托伐他汀钙。
4、降糖药的选择2型糖尿病与高尿酸血症两者共存可相互影响，糖尿病可导致高尿酸血症，而高尿酸血症又是糖尿病发生、发展的独立危险因素，可诱发2型糖尿病，高尿酸血症不仅与糖尿病相伴相生，对于糖尿病相关并发症也有着重要的相关性。加强高尿酸血症患者的血糖管理非常重要。常用降糖药对尿酸的影响如下：（1）α-糖苷酶抑制剂：适于以碳水化合物为主且餐后血糖升高者。国内上市的主要有阿卡波糖、伏格列波糖和米格列醇。其中阿卡波糖可减轻因蔗糖分解导致的血尿酸水平的升高。（2）噻唑烷二酮类（TZDs）：该类药可降低空腹及餐后血糖、降低糖化血红蛋白、改善脂质代谢紊乱等。可能通过减轻胰岛素抵抗及改善脂质代谢而降低血尿酸水平。 （3）二甲双胍：二甲双胍通过抑制食欲实现减重和降低甘油三酯，增加了胰岛素的敏感性，减少了肾小管上皮细胞的凋亡，从而改善了肾功能，促进了血尿酸代谢，进而降低血尿酸水平。（4）钠葡萄糖共转运蛋白2（SGLT2）抑制剂：通过抑制肾脏近曲小管重吸收葡萄糖的SGLT2活性，增加尿中葡萄糖排泄而降血糖。研究证实，SGLT2抑制剂可以降低10%~15%的血尿酸。血尿酸和血糖一样，也是在近端肾小管被回吸收的。SGLT2抑制剂由于增加尿糖排泄，机体反应性使尿酸分泌增加以交换葡萄糖的重吸收，结果增加尿酸的排泄。（5）二肽基肽酶（DDP-4）抑制剂与胰高血糖素样肽-1（GLP-1）受体激动剂：这两类药物能够改善胰岛功能，减轻胰岛素抵抗，不会引起血尿酸升高，甚至能够通过降低血清胰岛素水平和减轻体重的作用起到一定降低血尿酸的作用。（6）磺脲类：本类药物中的格列苯脲、格列美脲、格列齐特等主要经过肾脏排泄的药物长期服用可能影响肾脏功能，减少尿酸的排出，但总的说来影响不大。格列喹酮主要经胆汁排出对尿酸影响较小。（7）格列奈类：为餐时血糖调节剂，能够増加血清胰岛素浓度而降糖，主要经肝脏代谢，对尿酸影响不大；但也有认为可导致高胰岛素血症，而胰岛素能够促进肾对尿酸的重吸收，引起血尿酸的升高。（8）胰岛素是治疗各型糖尿病的良药，但该药在参与体内代谢过程中，可使肾脏对尿酸的重吸收增加，血尿酸水平增高。从上述降糖药的特点来看，二甲双胍、TZDs、α-糖苷酶抑制剂、GLP-1受体激动剂、DPP-4抑制剂能够改善胰岛功能，减轻胰岛素抵抗，均有一定降低血尿酸的作用。SGLT2 抑制剂可以直接促进尿酸的排泄，若无禁忌证，高尿酸血症伴高血糖者首选这几类降糖药；胰岛素促泌药（磺脲类和格列奈类）总体来说对尿酸影响不大，但胰岛素促泌剂毕竟能増加血清胰岛素浓度，可能不利于尿酸排泄，因此不推荐选择。胰岛素能够促进肾对尿酸的重吸收，对尿酸排泄有不利影响，所以对于糖尿病合并高尿酸患者不太适合选用。对于胰岛素促泌剂和外源性胰岛素，若必须使用，最好与二甲双胍或者胰岛素增敏剂、α糖苷酶抑制剂合用，并尽可能减少胰岛素的用量。参考文献：[1] 中华医学会内分泌学分会. 中国高尿酸血症与痛风诊疗指南 (2019)[J],中华内分泌代谢杂志.2020,36(1).1-12.[2] .李晓斌. 氯沙坦和缬沙坦治疗高血压合并高尿酸血症的疗效和药物经济学比较[J].慢性病学杂志,2019,20(06):928-930.[3] .中国高血压防治指南（2018年修订版）[J].心脑血管病防治,2019,19(1):15.[4].高尿酸血症相关疾病诊疗多学科共识专家组 中国高尿酸血症相关疾病诊疗多学科专家共识 中华内科杂志, 2017,56(03): 235-248.

本文首发：医学界内分泌频道

作者：驻马店市第六人民医院内分泌科主任医师 陈泉峰

审核：主治医师 徐乃佳

责编：章丽