肾去神经术：手术治疗高血压，我们走到了哪里？｜融会“冠”通
肾去神经术（Renal Denervation, RDN）是近年来高血压领域的大热话题，尽管尚未正式应用于临床，但身边有不少临床试验正在进行中，甚至还有圈外人询问能否通过参与RDN的临床试验根治高血压。这期我们就来看看RDN如何实现，又该怎样看待RDN的前景。
作者：费金韬 郑博
单位：北京大学第一医院
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RDN为什么能降血压？
在肾上既存在交感神经的传出纤维，也存在交感神经的传入纤维，RDN降血压与这些神经的生理作用密切相关。
交感神经传出纤维指的是脊髓→肾的交感神经，作用可以简单概括为收缩肾血管、加强肾小管水钠重吸收与增加球旁细胞肾素分泌，上述每项作用都与血压升高有关。
交感神经传入纤维指的是肾→脊髓的交感神经。既往有研究发现，去除传入纤维不仅可以使传入交感信号减少，长期还可以产生一种神经学领域的特殊效应——逆向跨突触变性（retrograde trans-synaptic degeneration），介导脑干与星状神经节重塑，进而导致全身的交感活性降低，除降低血压外还可以减少其他交感激活的负作用（比如快速性心律失常）。
RDN时既去除交感神经传出纤维，也去除交感神经传入纤维，既可以增加水钠排泄、降低RAS系统活性，也可以降低全身交感张力，共同起到降压作用。
图1 肾的交感传出（efferent）与传入（afferent）神经
RDN如何实现？
从解剖结构来看，肾交感神经主要位于肾动脉附近。与动物研究中可以直接在显微镜下剥除肾交感神经纤维不同，这项技术如果在临床中应用必须减小创伤，因此介入是较为可行的方法。RDN目前研究最多的方式是借助射频消融导管或球囊使肾动脉周围交感神经变性，另外，超声、化学物质注射、冷冻等方法也在不断开发中。
第一代射频RDN：艰难探索
第一代RDN设备的代表是Symplicity Flex，只有一个可以灵活运动的电极进行射频消融，做RDN时靠单个电极不断在肾动脉中旋转、剐蹭。
图2 Symplicity Flex
在早期进行观察性研究证明其安全性后，研究者们设计了一项多中心RCT研究（SYMPLICITY HTN-2）来比较Symplicity Flex消融与单纯药物治疗的效果，因为未设计假手术，可能有安慰剂效应参与。研究纳入使用≥3种降压药（包括利尿剂）时诊室收缩压（SBP）仍≥160 mmHg的患者，排除了有血流动力学意义的肾动脉狭窄、肾动脉介入史、eGFR<45 ml/min/1.73 m²、1型糖尿病、继发性高血压或不适合消融（肾动脉直径＜4 mm、长度＜20 mm或主干超过1支）的患者。最后共计52名患者分配至RDN组，54名患者分配至对照组。6个月随访结果在2010年发表于Lancet，RDN组平均SBP下降11 mmHg，对照组平均SBP仅下降3 mmHg（p＜0.05），RDN的有效性得到证实。
但后来的SYMPLICITY HTN-3研究却为RDN的前景蒙上一层阴霾。因为SYMPLICITY HTN-2未使用盲法，SYMPLICITY HTN-3使用假手术（单纯肾动脉造影）来排除安慰剂效应。纳入排除标准基本与SYMPLICITY HTN-2相同，但增加了术前平均SBP≥135 mmHg以排除白大衣高血压。最终共364名患者分配至RDN组，171名患者分配至假手术组。6个月随访结果2014年发表于NEJM，RDN组的平均SBP下降6.8 mmHg，假手术组平均SBP下降4.8 mmHg（p=0.98），显示RDN并未降低患者血压。
为什么SYMPLICITY HTN-3出现了两组血压均下降，但下降幅度几乎一致的结果？后来有学者分析可能原因有这么几条：①研究中共有39%的患者调整了药物降压方案，对效果观察产生不小影响；②术者技术生疏，RDN组仅6%的患者绕肾动脉完整消融了一整圈，很多神经并未消融；③非裔患者效果差，拉低了RDN组的效果。
包括SYMPLICITY HTN-2与SYMPLICITY HTN-3在内，Symplicity Flex共进行了8项RCT研究，其中仅3项研究支持RDN有效，剩下的研究均认为RDN并不优于单纯药物治疗。
为什么第一代RDN效果存疑？除了消融无法做到绕肾动脉360°外，最主要的原因是是第一代RDN对肾动脉远端及分支消融不足。在动物研究中已经证实消融肾动脉远端及分支相比单纯消融肾动脉主干可以进一步降低肾交感活性。在2017年发表的一项小型临床研究中，消融肾动脉分支（n=25）相比单纯消融肾动脉主干（n=26），平均SBP降低幅度惊人（22.6 mmHg vs. 9.4 mmHg;p=0.03）。这种差异很可能来源于解剖结构。虽然肾动脉近端神经多，但往往距肾动脉远，消融效果差；远端神经密度不如近端，但距离肾动脉近得多，消融效果更好。
图3 肾动脉与神经距离示意图
第二代射频RDN：初见成效
Symplicity Spyral是第二代RDN设备的代表，在顶端安装了4组电极，能以螺旋形同时进行4处消融。设备进步的同时手术方式也进行了改进，将肾动脉主干远端及分支也纳入了消融范围。Symplicity Spyral及新术式的效果在SPYRAL HTN-OFF MED与SPYRAL HTN-ON MED两项研究中得到证明。
图4 Symplicity Spyral
SPYRAL HTN-OFF MED研究纳入不服用药物的高血压患者（诊室SBP 150-180 mmHg，DBP≥90 mmHg且平均SBP 140-170 mmHg），随机分至RDN组（n=38）与假手术组（n=42）。肾动脉狭窄＞50%、eGFR <45 ml/min/1.73 m²或肾动脉解剖结构不适合消融的患者被除外。术后3个月RDN组相比假手术组平均SBP降低5.0 mmHg（p=0.0414），平均DBP降低4.4 mmHg（p=0.0024）。
图5 SPYRAL HTN-OFF MED患者血压变化
与SPYRAL HTN-OFF MED研究互补，SPYRAL HTN-ON MED研究则纳入稳定服用1-3种降压药期间血压仍然不达标的患者（诊室SBP 150-180 mmHg，DBP≥90 mmHg且平均SBP 140-170 mmHg），随机分至RDN组（n=38）与假手术组（n=42）。排除标准与SPYRAL HTN-OFF MED研究相同。术后6个月与基线相比，RDN组相比假手术组平均SBP降低7.4 mmHg（p=0.0051），平均DBP降低4.1 mmHg（p=0.0292）。
图6 SPYRAL HTN-ON MED患者血压变化
除Medtronic公司的Symplicity Flex、Symplicity Spyral兄弟外，欧洲还批准了另外几种射频消融RDN设备：EnligHTN（St. Jude Medical）、Vessix（Boston Scientific）、OneShot（Covidien）、Iberis（Terumo）。可惜的是， SYMPLICITY HTN-3不理想的研究结果出炉后，上面的设备大多停止了研发。
图7 EnligHTN
图8 Vessix
图9 OneShot
射频以外：各种方法显神通
除射频消融外，其他几种方法也可以用于RDN。
化学法RDN利用微型针头刺破肾动脉，向肾动脉外膜注射乙醇或者神经毒素以损坏或阻滞肾交感神经，代表产品是Peregrine（Ablative Solutions），利用3根针头注射无水乙醇，在已有小规模研究证实其效果，目前RCT研究正在进行中。
图10 Peregrine
超声法RDN利用高频超声波携带能量进行消融，代表产品为Paradise（ReCor Medical），球囊中心有圆柱形的压电晶体，通电后高频振动，可以产生环周的超声波，周围组织接受超声波后发热以实现消融。为避免造成内层血管损害，球囊中循环流动冷水以冷却血管。除未公布结果的几项研究外，RADIANCE-HTN SOLO研究已证实Paradise系统相比假手术可以明显降低白天平均SBP。
图11 Paradise，红圈为消融范围，蓝圈为冷水冷却
今年发表在Circulation上的RADIOSOUND-HTN研究比较了超声RDN（使用Symplicity Spyral）与射频RDN（使用Paradise），将患者分为了三组：①射频RDN，单纯肾动脉主干（n=39）；②射频RDN，包括肾动脉分支及副肾动脉（n=39）；③超声RDN，单纯肾动脉主干（n=42）。在术后3个月时，超声RDN降压效果明显优于单纯肾动脉主干射频RDN，与包含分支的射频RDN没有明显差异。这提示超声RDN由于穿透性强，可能消融效果更好，没有必要进行肾动脉分支消融。
图12 RADIOSOUND-HTN研究中三组的血压变化
冷冻RDN借助低温使肾动脉周围神经变性，比如几年前我国自主研发的Cryofocus，使用液氮进行360°消融，相比射频RDN消融更加完全，具体效果如何还需要进一步研究支持。
RDN的未来在哪里？
这个问题太难回答，我想可以从以下几方面来看。
1. 如何看待RDN的降压效果？
如果说前两年因为SYMPLICITY HTN-3的阴性结果使学界对RDN充满质疑，那么近几年技术改进后的数项研究完全可以证明RDN的有效性与安全性。
图13 RDN代表性研究中的降压效果
但RDN的降压效果比较有限，基本在10 mmHg左右，离根治高血压还差很远。我们不能因此说RDN没用，在多项研究中都可以看到，即使很小幅度的降压也可以带来明显的心脑血管事件减少，比如2016年Lancet上的一篇荟萃分析纳入了123项降压研究共计613815名患者，发现SBP每降低10 mmHg，主要心血管事件可以降低20%，冠心病减少17%，卒中减少27%，心衰减少28%。
10 mmHg是血压平均下降幅度，还应该注意到每个研究中患者血压下降的幅度差异很大。如果未来能将反应良好的患者筛选出来，降压效果可以更加显著。
乐观以外，也得泼点冷水。纵观公布的临床研究，随访时间基本都是几个月，短期的降压效果与安全性得到肯定，长期依然存疑。动物实验发现RDN后交感神经可以再生，因而RDN降压效果能持续多久还需要继续随访。安全性方面，举个例子，就像我们冠脉领域大名鼎鼎的可降解支架ABSORB，开始随访结果很美好，但随访时间的拉长后就暴露出支架内血栓的问题。
2. 降压10 mmHg值不值得用RDN实现？
对于很多患者来说，RDN带来的降压效果多加1种降压药物就可以做到，甚至有些患者通过减肥、运动、规律作息就能降压10 mmHg，因此值不值得RDN见仁见智。生活方式调整固然重要，增加1种药物也比RDN简单得多，但患者能否坚持是个问题，相比起来RDN不依赖依从性，更为可靠。如果患者改善生活方式、服用多种药物后血压依旧难以控制怎么办？RDN可以作为后备选择。
3. 降压以外，RDN有没有其他获益？
理论上讲，RDN的获益不完全来自于降血压，还可以来自交感神经中枢重塑，使全身交感活性降低而获益，不过这方面的研究还非常少。如果在降压之外RDN还能有比如抗心律失常、抑制心脏重构等优点，相信RDN未来的前景还会更加广阔。
4. RDN正在进行的研究
使用“renal denervation”作为关键词在ClinicalTrials.gov网站进行搜索，目前共注册113项干预性研究，其中8项属于中国大陆，1项属于香港。
图14 中国大陆注册过的8项研究
这些研究中很可能蕴藏着RDN今后的发展趋势，比如利用酒精消融的TARGET BP OFF-MED研究，利用超声消融的RADIANCE系列研究，利用标测技术精准射频消融的SMART研究，RDN的未来需要我们拭目以待。
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