在线心内会诊室丨难治性高血压管理，从一例青年重症患者谈起
《在线心内会诊室》栏目是由天津医科大学总医院心内科杨清教授团队与心在线合作推出的疑难复杂病例会诊专栏，针对住院患者中涉及多学科会诊的疑难复杂病例，提出诊断难点、治疗矛盾点，邀请各内科、外科、影像科、检验科等相关科室，一起为该疑难病例会诊，明确诊断思路和治疗方案，旨在提高青年医师对疑难复杂病例处置的思路建立能力。
近来我院心内科收治了一例青年难治性高血压患者，涉及蛋白尿、肾功能损害、睡眠呼吸暂停、代谢综合征、肥胖等诸多话题，邀请我院肾内科、呼吸科、普外科减重手术专业医生等综合为患者进行高血压多学科会诊，确定下一步的诊疗方案。
一. 病例摘要
患者，男性，38岁，司机职业。
主诉：头晕、头胀伴发现血压升高8年，加重1周。
现病史：患者于入院前8年自觉头晕、头胀，自测血压180/100 mmHg，开始服用各类降压药治疗。用药较规律，但血压控制欠佳，近期应用硝苯地平控释片30 mg Bid、氯沙坦氢氧噻嗪片62.5 mg Qd。入院前一周患者体检时血压为160/100 mmHg，为进一步诊治来我院。患者自发现血压升高以来否认阵发性心慌、手抖，无大汗、面色苍白，无血尿，但尿中泡沫较多，否认夜尿增多，无口服激素及甘草类药物，自述夜间睡眠打鼾，白天嗜睡。
既往史：否认手术、外伤及输血史；否认肝炎、结核等传染病史；否认食物、药物过敏史，预防接种史不详。
个人史：生于天津，久居本地，否认毒物接触史，否认疫区接触史，否认冶游史，吸烟史10年，20支/天，否认饮酒史。
婚育史：已婚。
家族史：祖父、父亲患有高血压，母亲患有糖尿病。
：体温36.5℃，脉搏96 bpm，呼吸18次/分，血压185/138 mmHg。BMI=99/1.7222。颈软，无抵抗，气管居中，甲状腺不大，听诊双肺呼吸音粗，未及明显干湿啰音，心音可，律齐，各瓣膜听诊区未及杂音，腹稍膨隆，腹软，无压痛及反跳痛，肝脾肋下未及，双下肢无水肿。四肢脉搏良好，未及各血管区杂音。入院初步诊断
1. 难治性高血压
2. 高血压原因待查：原发性高血压？继发性高血压？（1）肾性高血压？（2）原发性醛固酮增多症？（3）阻塞性睡眠呼吸暂停综合征（OSAS）？（4）嗜铬细胞瘤？（5）皮质醇增多症？
入院后化验及检查
主要评价：（1）血压水平，（2）高血压原因，（3）高血压靶器官损害，（4）心血管风险。
RAS：立位肾素活性5.54 ng/ml/h（0.05~0.79），醛固酮21.90 ng/dl，醛固酮/肾素比值（ARR）3.95；24小时尿钾定量正常，血钾3.8 mmol/L；血肾上腺皮质功能、24小时尿皮质醇、游离甲状腺功能正常；2次24小时尿香草扁桃酸（VMA）正常。
肾功能：血清肌酐（Cr）117 µmol/L，肌酐清除率（CCr）117 ml/min，尿蛋白3+，微量白蛋白1786 mg/24h，24小时尿蛋白定量2220.8 mg/24h。
肾上腺CT：未见异常；肾动脉未评价（患者蛋白尿，考虑对比剂对肾脏影响，与家属商议后未进行肾动脉CTA）。
睡眠呼吸监测：重度OSAS（图1）。
图1. 睡眠呼吸监测示重度OSAS，平均氧饱合度85%，最低59%，呼吸暂停低通气指数（AHI）90次/小时
超声心动图：左房47 mm，左室60 mm，左室射血分数（LVEF）0.58，右房40 mm，右室32 mm，室间隔厚度（IVS）13 mm，左室后壁厚度（LVPWT）12 mm。
心电图：左室肥厚（图2）。
图2. 心电图提示窦性心动过速、左室肥厚
腹部超声：脂肪肝（中度）。
颈动脉彩超：左侧颈动脉附壁斑块，动脉内膜中层厚度（IMT）1.0 mm。
24小时尿钠：定量 284.5 mmol，折合成氯化钠16.6 g。
24小时动态血压：平均血压154/98 mmHg，非勺形。
血糖：空腹血糖（FPG）6.4 mmol/L，糖耐量试验（OGTT）2小时血糖14.1 mmol/L，胰岛素（INS）77.4 µU/ml。
血脂：总胆固醇（TC）4.21 mmol/L，甘油三酯（TG）2.51 mmol/L，高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）0.74 mmol/L，低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）2.78 mmol/L。
尿酸：492 µmol/L。
二. 多科室联合会诊
心内科边波医师
患者青年男性，血压升高病史8年，规律服用硝苯地平控释片30 mg Bid、氯沙坦氢氧噻嗪片62.5 mg QD治疗，血压控制不佳。依据定义，足量长时间合理应用≥3类以上降压药（包括利尿剂）仍不能良好控制血压到140/90 mmHg，可诊断为难治性高血压。
从难治性高血压的管理流程看，需要进行以下工作。（1）确定血压真实性，避免白大衣高血压，可以从诊室血压、家庭血压监测、24小时动态血压三方面相互验证。本例患者的血压是真实升高，且控制不佳。（2）明确药物依从性，可从取药记录、患者及家属的汇报进行评价。本例患者的用药依从性较好。（3）明确生活方式改变情况。本例患者的不良生活方式较多，吸烟、少动、高盐饮食、工作紧张、肥胖、睡眠不佳均未得到有效改善。（4）明确是否存在可能的继发性高血压原因。患者体型肥胖、打鼾病史，BMI达33.5 kg/m2，具有诸多不良生活方式且有高血压家族史、肥胖家族史、糖尿病家族史，考虑原发性高血压的可能性大。除原发性高血压外，需对继发性高血压原因进行鉴别，重点考虑肾性、肾血管性、原发性醛固酮增多症、睡眠呼吸暂停低通气综合征等。患者24小时尿蛋白为2220.8 mg，是高血压肾损害还是肾性高血压有待讨论。因蛋白尿担心对比剂肾损害而未进行肾血管性检查，建议至少补充核素肾小球滤过率检查，明确双侧肾损害是否对称，也可以进行核磁肾血管检查。对于难治性高血压，原发性醛固酮增多症是较大可能的原因，但从实验室检查结果看可以除外原发性醛固酮增多症等内分泌性高血压。患者肥胖、打鼾、白天嗜睡，高度警惕OSAS，睡眠监测也回报证实为重度OSAS。OSAS为难治性高血压的重要原因。
如何明确是高血压肾损害还是肾性高血压，及如何保护肾功能？如何处理重度OSAS？如何在已用ARB、CCB、利尿剂的基础上更好降压，谁是降压第四药的首选？如何看待肾动脉去交感神经治疗（RDN）在这些难治性高血压患者中的尝试？
除继发性高血压筛查外，我们也对其他心血管疾病危险因素进行了评价。发现患者除高血压外，同时存在高脂血症、糖尿病、高尿酸血症和肥胖，有标准的代谢综合征。在心血管事件防治为最终目标的框架下，如何综合管理多重危险因素？这样的肥胖、代谢综合征患者，有没有减重手术的适应证及预后如何？基于上述问题，我们提请各位专家会诊讨论。
肾内科阮颖新医师
患者为一例青年高血压病例，长期血压升高，规律服药，但血压控制不佳，每天2 g左右的蛋白尿。确实需要进行高血压肾损害和肾性高血压鉴别诊断。鉴别首先要看临床病史，高血压和蛋白尿谁先谁后。如果考虑高血压肾损害，有无其他靶器官的高血压损害，如恶性高血压可引起眼底渗出等，长期高血压可致左室肥厚。如考虑肾性高血压，要看肾病的其他表现，如血尿、少尿，是什么病因，有没有病因相关的临床表现，如自身免疫性疾病。如果区别不清，待血压控制稳定后，可进行肾活检病理检查，病理结果可以明确区分。
从该患者的病史和临床表现看，其更符合高血压肾损害，有条件进一步完善检查明确诊断。降压治疗方面，整体上遵从心内科降压治疗原则，本例患者应以ACEI/ARB为主，有利控制高血压性蛋白尿。当然，这样的患者单药治疗，肯定控制不住血压，在肾内科主要联合使用的降压药是CCB和β受体阻滞剂和α受体阻滞剂，尤其是α受体阻滞剂。利尿剂根据尿量决定使用。在诊断不明、每天2 g左右蛋白尿的情况下，我们不建议使用皮质激素和免疫抑制剂去控制蛋白尿。中药黄葵胶囊等可尝试应用。当然生活方式管理也很重要，应适当增加优质蛋白摄入。
呼吸科赵海燕医师
患者为青年难治性高血压，睡眠呼吸监测提示重度OSAS，平均氧饱合度85%，最低59%，AHI为90次/小时。目前根据AHI和夜间SpO2将OSAS分为轻度、中度、重度，其中AHI作为主要判断标准，夜间最低SpO2作为参考。其难治性高血压与OSAS关系密切。本例患者存在重度OSAS，AHI和氧饱合度均提示为高危患者，无创气道正压通气是成人OSAS患者的首选和初始治疗手段。当然，减重等生活方式管理也非常重要。
普外科梁晓宇医师
患者是一例以肥胖为中心的患有代谢综合征的青年男性，BMI达33.5 kg/m2，属于肥胖人群。美国食品和药物管理局（FDA）批准的减肥手术，可作为生活方式干预与药物治疗的辅助补充手段，额外减轻体重，可能在特定患者中发挥作用。体重减轻后，血压、血糖、血脂可以明显改善，但减重手术前需严格的饮食控制、锻炼，甚至药物治疗6个月后评价有无减重手术指征。亚洲的专家共识以BMI数值32.5 kg/m2本例是非常典型的严重肥胖患者，其目前出现的高血压、高脂血症、糖尿病、高尿酸血症、OSAS均与肥胖密切相关。大家可以想象，现在他38岁，如果这些危险因素不能得到有效控制，10年后他会什么样？根据我们团队的经验，应与这类患者充分沟通，让其认识到，他目前以肥胖为核心的代谢综合征是一种生活方式病，必须充分改变生活方式，积极配合药物治疗。如果6个月后他的BMI仍然大于32.5 kg/m2，应建议进行减重手术。心内科高玉霞教授
我来谈一谈心血管疾病一级预防。最近美国发布了最新一版的心血管疾病一级预防指南。前面几位医生已经提到，肥胖、代谢综合征是生活方式病，改变生活方式对他至关重要。简单地讲就是"少吃多运动"，要控制总热量，在此基础上食物以蔬菜、水果、粗粮为主，减少高脂、高盐、高糖摄入。建议他每周进行中等强度体育活动150分钟。要制定可行性方案，争取年减轻10%体重以上。
心血管事件的预防，重点在综合管理危险因素上。对于高血压我们已经讨论了很多，记住"降压是硬道理"。对糖尿病，大家可以参考2018年美国ADA糖尿病指南和2019年ACC/AHA一级预防指南，对于尚未合并心血管疾病的糖尿病患者，首选二甲双胍，可以考虑使用胰高血糖素样肽-1激动剂和钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂。对于高脂血症，本例糖尿病合并多重危险因素患者，其LDL-C应至少控制到2.6 mmol/L，要求更高的话可以控制到1.8 mmol/L，优选他汀治疗。其甘油三酯在2.5 mmol/L左右，可暂不选择药物治疗，先改变生活方式，再观察。
他的尿酸水平为492 µmol/L，超过480 µmol/L，在生活方式改善基础上需要药物治疗。降尿酸药物目前常用别嘌呤醨、非布司他和苯溴马隆。在蛋白尿、慢性肾脏病基础上应慎用苯溴马隆。非布司他抑制尿酸生成，作为新型降尿酸药物，曾是这类患者降尿酸的优选方案。但近期美国FDA对其心血管风险的警告和2018年欧洲高尿酸血症共识对非布司他的降低地位处理，值得我们关注。目前学界专家对此问题仍有争议。目前从欧美的态度来看，老药别嘌呤醨又回到首选地位，但需要关注该药的副作用，如剥脱性皮炎。
心内科杨清教授
我来谈一谈难治性高血压的降压第四药和RDN。从2017年美国高血压指南、2018年欧洲指南和中国指南来看，难治性高血压无疑优选A+C+D方案，仍不能控制的情况下应考虑β受体阻滞剂、α受体阻滞剂、螺内酯和中枢抑制剂等。从难治性高血压相关的临床试验看，螺内酯在PATHWAY系列研究中表现优异，无疑目前在第四药竞争中领先。小剂量螺内酯尤其优选于肾功能良好、血钾<4.5 mmol/L的患者，在应用中应监测肾功能和血钾。本例可以尝试应用，但应密切监测。难治性高血压中的另一个"明星"第四药是α受体阻滞剂，如特拉唑嗪和多沙唑嗪，应用中注意从小剂量开始，逐渐加量，避免降压过度和体位性低血压。
有医生提到，利尿剂和β受体阻滞剂可能引发代谢副作用，利尿剂还可能加重高尿酸血症。我的观点是要辩证地看待问题，如果可以避免使用则不用；如果对控制血压帮助很大，则可以使用，但应小剂量使用。对本例患者，我同意使用小剂量氢氯噻嗪。β受体阻滞剂也有适应证，如心率快、肾素水平高均提示较高的交感活性，这与OSAS、工作压力大、肥胖不无关系。尽量使用高β1选择性或αβ受体阻滞剂，也可以尝试应用地尔硫卓控制心率、降压。RDN目前各大指南均不推荐常规开展，建议继续开展科研性工作，不宜过早“盖棺定论”。本中心对RDN仍在开展科研工作，积累经验和教训。王佩显教授总结发言
刚才各位医生做了非常好的发言，做了非常好的多学科会诊讨论，体现了天津医科大学总医院的"总"字，我们对待患者、对待学术，就是要有总医院的担当。我简单小结一下。本例患者为青年难治性高血压，长期药物治疗但血压控制不佳，目前存在临床蛋白尿、左室肥厚，同时合并重度OSAS、重度肥胖，并存血糖、血脂、尿酸代谢异常，后续发生心脑血管事件风险很高，需要积极干预。重点应在督促生活方式改变、综合管理多重危险因素、无创气道正压通气治疗、规律随访和评价心血管病风险。如果上述办法无显效，可以考虑实施减重手术和RDN。
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