高血压与卒中的渊源
John H. Zhang
血压是指循环血液对血管尤其是大动脉管壁的压力 (上图)。
今年美国改变了高血压的标准，好像130/80mmHg以上即可诊断为高血压了，真是：
一觉醒来病缠身，
无缘求医愁煞人。
高血压损伤血管壁，引起很多血管性疾病，包括卒中。
高血压与卒中的渊源是由美国人揭示出来的。
第一个把高血压与卒中联系在一起的竟是意想不到的视网膜炎。
美国梅奥诊所 - Mayo Clinic - 的心血管专家 Norman Keith 和 Henry Wagener在1924年报道了14例视网膜炎病人，发现病人都伴有高血压和肾功能衰竭。他们同时发现这些病人的病史和临床表现与平时所见的慢性肾病病人不同。
因此，对这些视网膜炎并伴有高血压的病人，Keith 和 Wagener 提出 “恶性高血压 - Malignant Hypertension” 的概念，因为病人在1-44月内都死了。
病人以视网膜炎求医，发现有高血压，后来病人死于卒中，心衰和肾功能衰竭等血管性疾病。
在1928年 Keith，Wagener 和 James Kernohan 总结了81例类似病例，有些病人是青少年发病，有些是在血管硬化和良性高血压的基础上发病。病人多数表现 “正常”，以视网膜炎为由就医。
他们发现病人往往有视网膜 (上图)，脑，心和肾脏功能障碍。病人多死于卒中和心衰。文章如下：
Norman M. Keith, Henry P. Wagener, James W. Kernohan. The Syndrome of Malignant Hypertension. Arch Intern Med 1928, 41:141-188.
真应了宋人苏轼的题西林壁：
“横看成岭侧成峰，远近高低各不同。
不识庐山真面目，只缘身在此山中”。
虽然有了这些观察，但是视网膜炎与高血压搅在一起，掩盖了高血压与卒中的渊源，高血压与卒中的直接关系并没有建立，作者们只是描述了以视网膜炎求医的恶性高血压病人很多死于卒中。
历史上很多人未能读懂意外发现而坐失良机。
美国总统 Franklin D. Roosevelt（1882-1945, 上图）就有近十年的高血压病史，并且于1945年4月12日发生脑出血而去世。
因为当时人们没有认识到高血压与卒中的直接关系，Roosevelt 的医生 Ross McIntire 将军向媒体宣称 “Roosevelt 得了毫无诱因的脑出血 - It had Come Out of the Clear Sky”。
当时 Roosevelt 刚刚参加了瓜分第二次世界大战成果的雅尔塔会议，后来有人认为因为恶性高血压，Roosevelt 当时可能头脑不清，所以把德国的柏林让给了斯大林 - Joseph Stalin（1878-1953）。
有意思的是 Roosevelt 的对手苏联的总统斯大林也是高血压并且在1953年死于卒中。
由美苏两位巨人的疾病可见，在1950年之前，高血压导致卒中的概念尚未确定，只是临床上发现卒中是恶性高血压病人的死因之一。
另外非恶性高血压的意义更不明确，当时在学术上被正式归纳为良性高血压。
良性高血压 = 无害的高血压?
对血压的认识与测量血压的方法一样，从无知到有知，都是荆棘丛生的道路。
回顾历史，最早提出血液循环概念的是英国医生 William Harvey（1578-1657, 上图），他在1615年认为血液没有像古希腊医学老祖们推测的那样由内脏器官吃了，而是反复在体内循环。
现在让人哑然失笑想当然的循环理论在当时却是顶天立地的发现。
因为血液是液体，既然是液体循环，就必须有压力对抗重力来完成循环。
于是就有人研究如何测量血液的压力。
第一次测量 “血液的力量 - The Force of Blood” 是由英国多才多艺的 Stephan Hales（1677-1761）用有刻度的玻璃管（Water Manometer）在一匹马的动脉上完成的。Hales 在助手的帮助下，把一根九英尺长的玻璃管插入马的大动脉里，然后测量血液在玻璃管中上升了八尺三寸。
多么简单的实验，可是有谁在 Hales 之前会想到可以这样测血压？还好 Hales 用了九尺长的玻璃管，否则实验就失败了。
Hales 在历史上第一次发现了血压。
Hales (上图) 在1733年出版了 "Haema Staticks- 动物生理学" 一书描述了血液压力的测定。
但是玻璃柱太高了，助手举着不方便，而且压力差大，结果不稳定。
法国医生和生理学家 Jean Poiseuille（1797-1869）1828年在他的博士论文“Recherches Sur la Force du Coeur Aortique - 主动脉和心脏强度的研究” 中第一次显示了用有刻度的水银柱（Mercury Manometer）来测量血压，并建立了血压值，“厘米水银 - Centimeters of Mercury（cmHg）。
虽然水银柱短了，更稳定，更方便了，但是这些方法都需要切开动脉，难以在人身上开展。
到了1854年，德国生理学家 Karl von Vierordt（1818-1884）发明了血流阻断器 - Sphygmograph，间接测量桡动脉血压的反力，即阻断和血液复流时的压力，可以非创伤的直接在体外测量血压。
终于在 Vierordt 的血流阻断器的基础上，德国的医生 Samuel Karl Ritter von Basch（1837-1905）在1881年发明了第一个血压计 - Sphygmonmanometer，并且改用 “毫米汞柱 - Millimeter of Mercury” 为单位。
意大利的内科医生 Scipione Riva-Rocci（1863-1937, 上图）在1896年进一步改进了血压计，尤其是他能想到把气囊缠在上臂，测肱动脉血压，方便使用，沿用至今。
上述历史再次证明，理论的建立和完善依赖工具和技术的提高。很多时候工具和技术，甚至具体操作的人决定理论的正确与成败。
Riva-Rocci 的 “小” 改动一举突破血压的测量，好像与宋人夏元鼎的绝句相吻合：
“崆峒访道至湘湖，万卷诗书看转愚。
踏破铁鞋无觅处，得来全不费工夫”。
可以说从 Riva-Rocci 开始，血压才作为一个人体生理概念进入了学术领域，高血压也因此真正成为了一种临床疾病。
然而真正把测量血压带入临床的是美国的神外之父 Harvey Cushing（1869-1939），他在欧洲进修时访问了 Riva-Rocci 并且把 Riva-Rocci 的设计在1901年从欧洲带到美国。Cushing 对血压计做了额外的改进，然后开始在美国临床上实际应用，并且推向全世界。
在1905年俄罗斯的医生 Nikolai Korotkoff（1874-1920, 上图）进一步改善了血压计，他使用法国医生 Rene Laennec（1781-1826）在1817年发明的听诊器，可以听出收缩压与舒张压的区别，因此可以测出收缩压和舒张压。文章如下：
Korotkoff NS. A Contribution to the Problem of Methods for the Determination of the Blood Pressure. Rep Imp Mil Med Acad St Petersburg 1905, 11:365-367.
能测量血压了，人们开始研究血压与人体和疾病的关系。
如前所述，一开始时学者们对高血压的临床意义争论很大。
比如，在1912年发明住院医制度的 William Osler 就宣布 “人体需要高血压来冲洗陈旧的血管，因此无需降血压”。
在1931年英国利物浦大学的医学教授 John Hay 警告说 “发现高血压对人类最大的危害是有些笨蛋会去试图降低血压”。
美国著名的心脏病学家 Paul Dudley White 也在1937年提到 “高血压是重要的代偿机制，不应该去降压”。
专家们否定，学术界一筹莫展，历史的进程很像宋代大诗人陆游写的游山西村：
“莫笑农家腊酒浑，丰年留客足鸡豚。
山重水复疑无路，柳暗花明又一村”。
有人认为，美国对高血压临床关注的 “柳暗花明” 主要是医疗保险公司推动起来的。
早在1905年有些保险公司就开始测收缩压，到了1918年则测量收缩压和舒张压。测血压成为加入保险的条件之一。
在没有正常血压标准时，保险公司在1925年就发现血压高于平均值的人死亡率大幅上升，而且与心血管和肾脏疾病有关（到了1979年保险公司发现高血压与冠心病和脑出血明显正相关 (上图)）。
虽然令人感叹，但是药物公司和医疗保险公司走在医生学者们的前面并不是什么罕见之事，公司人往往对疾病的社会效应认识的更准确更深刻，采取相应措施更积极更主动。
设想不是药物公司的推动中国过去十年的医学发展会如此顺利和迅速吗？
而现在医保对中国医学发展的影响还小吗？
大概直到1950年之后人们才开始认识到良性高血压对人体并非无损。
上述保险公司的努力引起了美国政府的关注，政府决定主导高血压的研究来减少心脏病和卒中。在1965年美国心脏病，肿瘤和卒中的总统报告 - US President’s Commission on Heart Disease, Cancer, and Stroke” 中要求全国性的普查和治疗高血压。政府文件如下：
United States President’s Commission on Heart Disease, Cancer, and Stroke. Report to the President: A National Program to Conquer Heart Disease, Cancer, and Stroke. Washington, DC: US Government Printing Office; 1965.
有趣的是，因为在1965年时，尚无证据支持降血压对心脑血管有益处，结果发表了总统报告后大家什么也没做。
在1967年由拉斯克基金会部分支持的一项临床研究第二次揭示了高血压与卒中的渊源。
这是美国的一项有对照组的研究，被称为 “退伍军人高血压治疗研究 - Veterans Administration Cooperation Study Group on Antihypertensive Agents”，主要由 Edward Freis 指挥的。
研究收入143例男性高血压病人，舒张压平均115-129mmHg，随机分为降压治疗和对照组，观察两年。对照组出现27例严重并发症（高血压视网膜病变，心衰，脑血栓形成，TIA，脑出血等），4例死亡，而治疗组仅2例并发症（脑血栓形成和药物毒性反应），无死亡。
因为对比结果太明显，对照组提前取消，15个月后全改为治疗组。
这一临床试验 (上图) 基本上建立了高血压和卒中的因果关系，与1928年 Keith 等人观察到的单向恶性高血压病人死于卒中不同，这个临床试验使用了干预高血压的降压药物，减少了卒中发病率，因此更可信。文章如下：
Effects of Treatment on Morbidity in Hypertension. Results in Patients with Diastolic Blood Pressure Averaging 115 through 128 mmHg. JAMA 1967; 292:1028-1034.
高血压引起卒中盖棺定论的最后一棵钉子是美国著名的 “Framingham 心脏病研究 - Framingham Heart Study” 在1970年打入的，研究指出良性高血压与卒中发病率相关。
Framingham 心脏病研究是研究美国 Massachusetts 州的一个小镇叫 Framingham 居民的心血管疾病，从1948年开始，研究 5, 209人，原计划研究20年。但是一直延续到现在。
Framingham 心脏病研究的 William Kannel 等人在1970年发文提出高血压（160/95mmHg）增加卒中的危险。不管是波动性还是持续性高血压，是收缩压还是舒张压，是年少还是年迈，是男人还是女人，控制高血压可以预防动脉硬化血栓形成性脑梗塞 - Atherothrombotic Brain Infarction。
这项14年的前瞻性研究提示高血压是卒中最常见的致病因素。甚至无症状性高血压病人发生卒中率比无高血压人高四倍。
只有15%的脑血栓形成的病人血压正常。
Kannel (上图) 等人发现高血压大概首先影响心脏，造成心室扩大，之后多年又影响脑血管。
当时人们认为高血压引起卒中的机理可能有两个，一是脑血管壁在高压下的机械损伤，二是高血压有关的心源性卒中。
Kannel 建议对血压在160/95mmHg以上的病人进行降压治疗。
理论上降压可能缓解高血压病人脑血管自主调节时血管收缩造成的阻力，从而改善脑血供。文章如下：
William B. Kannel, Philip A. Wolf, Joel Verter, Patricia M. McNamara. Epidemiological Assessment of the Role of Blood Pressure in Stroke. JAMA 1979; 214:301-310.
想起宋代陆游的冬夜读书示子聿：
“古人学问无遗力，少壮工夫老始成。
纸上得来终觉浅，绝知此事要躬行”。
上述两个有干预的临床试验揭示了高血压与卒中的渊源。
现在北京天坛医院的王拥军和王伊龙(上图) 调动全中国力量研究中国卒中的发生与发展，从长远看意义应该超过 Framingham 的 “小” 样本研究。
有了 Framingham 的结果，在1972年美国卫生教育和福利部长再次做出政府主导，要求国立卫生研究院 - NIH - 成立了国家高血压教育委员会 - National High Blood Pressure Education Program ，由 Edward Roccella 负责，从上到下，从中央到地方建立了各级组织来普查和控制血压。
这个委员会立即做了四件事，制定高血压治疗指南，教育医务人员，教育大众和研究上述做法对现有医疗体系的影响。
控制高血压使美国卒中死亡率在1979-2007年之间下降了57%，发病率下降了35-40%。
在过去的四年中，中国的王陇德和巢葆华 (上图) 在世界上第一次发起国家性的政府主导来筛查，预防和治疗卒中，使中国在卒中的战略上走在世界的最前沿。这个政府主导的卒中管理将对中国国民及全人类做出重大贡献。
每当有重大突破时，人们都会再次回顾历史。
一翻历史黄页，发现2000多年前古中国和古印度就有人关注到 “血压”。中国的 "黄帝内经-素问" 就提到如果盐吃多了脉博会变硬，现在的解释应该是血管硬化，高血压。
有人发现历史上中国的 "黄帝内经"，古罗马的 Cornelius Celsus，Claudius Galen 和希波克拉底都对称为 “硬脉症 - Hard Pulse Disease” 的病人采取 “放血 - Blood Letting” 治疗，减少血容量，减少压力。
现在抗高血压治疗以药物为主，选择很多，效果很好。其中开发出 Beta 受体阻滞剂的英国医生 James W. Black 还在1988年获得诺贝尔奖。
Black (上图) 虽然毕业于医学院，但是他不喜欢行医，后来去 Glasgow 大学兽医学院做了生理系教授，是名副其实的 “叫兽”。他不仅在1958年在药厂工作时开发出 Beta 阻滞药 Propranolol，他还开发了 H2 受体阻滞剂 Cimetidine。
解决了对良性高血压的认识之后，人类的医学进程发生了改变，从治疗有症状的高血压病人过渡到治疗无症状的高血压病人，预防高血压引起的其他疾病，尤其是卒中。
药物公司立即发现高血压治疗是棵摇钱树，积极推动抗高血压以预防其他疾病的临床试验。
于是卒中前后如何降血压治疗登上了医学的舞台。
一开始治疗往往出现过度降血压，比如有人在1980年报道6例高血压卒中病人，收缩压竟降到100mmHg以下，结果5个病人都死了。
作者认为降压造成脑灌注进一步下降，因此卒中时是否降压要小心。
相同报道1981年在 JAMA 上出现，334例卒中病人入院时84%有高血压（150/90mmHg），无论是否治疗，10天后只有30%的病人有高血压。作者认为高血压是脑缺血后的生理反应，应该不需要降压。
降不降，什么时候降，降多少，降多久，用什么药，怎么用等等问题困扰了卒中医生多年了。因为没有高血压如何引起卒中的理论，也没有具体的作用机理，临床试验只是从病人身上 “等” 结果。
在英语中称这种无理论设想的研究为捕鱼 - Fishing Expedition (上图)，设计撒网捕鱼性实验，抓住什么算什么。因为临床试验的局限性，试验结果往往因人而异，因时不同，结论不一，反复改变。
这种研究很像清人唐鉴的治国思想：
“不为圣贤，则为禽兽，
只问耕耘，不问收获”。
只问耕耘，不问收获，是哲学理念，只管奉献，不想功名。但不应该是科研的法则？
科学研究必须有明确的设想 - 收获，而实验设计和操作则是耕耘？
降低血压预防卒中争议不多但急性卒中时如何降压结论不一。有人总结了过去二十年的报道，提议对血压在220/120mmHg的病人 “缓慢” 降压。
近年来溶栓取栓治疗越来越多的开展了，溶栓取栓时控制血压也成为新的课题。
为什么高血压会引起卒中？而且不仅引起脑出血，还引起脑缺血？有人用通用机制来解释高血压引起卒中的现象，包括脑血管壁的炎症反应，氧化反应和机械性的 Baroreflex。
有人以高压为核心来推测高血压造成卒中的机理，认为压力造成脑血管内皮细胞损伤，出现血管通透性增加，甚至脑水肿。内皮细胞损伤诱导血栓形成，造成脑缺血。高血压加速血管硬化，造成大动脉狭窄，心脏扩大，心律失常，增加心源性和颈动脉栓子脱落。内皮细胞和平滑肌层的损伤使舒张功能减退，自主调节功能下降，容易导致脑出血甚至蛛网膜下腔出血。另外小血管阻力增加，影响侧枝循环，可能闭塞小动脉出现腔隙性卒中。
作为学者，总是心存疑虑，为什么高血压对脑血管有偏爱 (上图)，在一个报道中，控制血压对冠心病发病率的减少（14%）远不如对卒中发病率的减少（42%）？
而理论上冠状动脉硬化与脑血管硬化的病理生理变化几乎是一样的。
看来脑血管远远复杂于心血管。
高血压与卒中的渊源像是宋人秦观的南乡子：
“妙手写徽真，水剪双眸点绛唇。
疑是昔年窥宋玉，东邻，只露墙头一半身。
往事已酸辛，谁记当年翠黛颦？
尽道有些堪恨处，无情，任是无情也动人”。
可惜现在的转化卒中研究，绝大多数实验室使用正常血压的动物模型，极少有人使用高血压动物，因此现有的高血压导致卒中的很多机理都处于 “只露墙头一半身” 的推理状态。
高血压病人往往是慢性的，造成慢性血管损伤，然后卒中时伴有急性高血压发作（应激反应或入院紧张所致？）。动物实验上很难模仿这些临床表现和病理改变 (下图)。
因此，现在对高血压引起卒中的理解几乎都来自临床观察，尸检报告和影像发现。
但是这些研究无法进一步深入，不能解释为什么高血压对卒中/脑血管情有独钟。
早在1961年就有人发现高血压与脑血栓形成和脑出血关系密切。作者甚至提出竟管临床上认为高血压病人心脑都是血管硬化，但心脑发病率与死亡率与高血压的关系截然不同，提示心脑血管病是两种不同疾病。
在1994年有人认为，我们既不知道为什么高血压引起卒中，也不知道为什么卒中时出现高血压，我们还不知道卒中时降压是好还是坏，更不知道应该如何用什么药。
二十多年又过去了，相信临床上对卒中时高血压的控制有一定的共识了，但是为什么高血压引起卒中，为什么高血压偏爱脑血管，答案有待确定。
美国卒中大师喻文贵提出一种观点，认为高血压偏爱脑血管可能与脑循环占心输出量15%及脑组织对缺血缺氧及高灌注的敏感性而导致血管反复扩张/收缩自主调节等有关。
二十多年又过去了，高血压卒中的动物实验仍然落在临床研究的后面。
在今年高血压标准改变之前，世界上有十亿人有高血压。62%的卒中病人与高血压有关。在美国有七千三百万高血压病人，50%的高血压未得到控制。
中国人口基数更大，对高血压控制更差，任重道远，更需努力。
希望中国青年卒中学者在高血压引起卒中的研究中有所突破，为什么高血压偏爱脑血管 (上图) 这个课题会由中国学者来解答。
送中国青年卒中学者一首清人赵翼的诗：
“李杜诗篇万口传，至今已觉不新鲜。
江山代有才人出，各领风骚数百年”。