雪上加霜！当新冠肺炎遇上糖尿病

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中国是全球糖尿病第一大国，患者人数高达1.298亿，其中 2 型糖尿病占比超过 90%。随之而来的，还有可怕的糖尿病并发症，严重危害人类健康。在整个新冠肺炎大流行期间，临床研究发现2型糖尿病是严重新冠肺炎疾病的主要危险因素之一，而有研究还表明新冠肺炎可能让健康人士患上糖尿病。那么糖尿病与 新冠肺炎之间的关系究竟是什么呢？

“高糖”引起的疾病负担

糖尿病本身并不可怕，可怕的是其并发症带来的危害，严重时可能会导致截肢、失明、肾功能损伤等，这主要是因为糖尿病患者糖脂代谢紊乱等导致大血管或微血管病变累及全身各个脏器。

当未控制好糖尿病患者的血糖时，高血糖就会上调慢性炎症的标志物，并导致活性氧 (ROS) 生成增加，最终导致血管功能障碍。相反，氧化应激和炎症增加会导致胰岛素抵抗和胰岛素分泌受损，进一步加重糖尿病[1]。

糖尿病患者并发症

以糖尿病足为例，糖尿病患者由于存在物质代谢紊乱，常常会导致微血管结构和功能变化，以及血液流变学异常，最终形成神经病变，引起糖尿病足的发生。6% 的糖尿病患者会出现足部病变，通常迁延不愈，主要包括足部组织的感染、溃疡或破坏。而溃疡难以治愈的糖尿病足患者往往需要截肢。

国际顶级杂志Immunity上的研究阐明了糖尿病患者伤口修复的关键蛋白——Setdb2，结果表明：Setdb2 的骨髓特异性缺失损害了巨噬细胞在正常伤口愈合中从炎症表型向愈合表型的转变[2]。

doi: 10.1016/j.immuni.2019.06.015

研究人员首先从糖尿病患者和健康人对照的伤口中分离出来巨噬细胞，并发现了甲基转移酶 Setdb2 的差异表达。进一步研究机制表明：IFN-I （I型干扰素）诱导伤口巨噬细胞中甲基转移酶 Setdb2 的表达，进而调节巨噬细胞的可塑性以促进伤口修复。该轴在糖尿病伤口中功能失调，其中 Setdb2 表达降低导致 NF-κB 介导的炎症和尿酸生成增加。

糖尿病患者的新冠肺炎症状更严重

多项研究表明：糖尿病是新冠肺炎的高危因素，与新冠肺炎的严重程度和更高死亡率的风险相关[3][4]。

2021年9月在 PNAS 的研究揭示了新冠肺炎在 2 型糖尿病患者中引发强烈的、持续的炎症性“细胞因子风暴”，导致发病率和死亡率增加的原因，罪魁祸首就是在糖尿病患者伤口巨噬细胞中低表达的甲基转移酶 Setdb2[5]。与上述 Immunity 的研究相似的是，研究者首先在冠状病毒感染的小鼠模型中，发现参与炎症反应的巨噬细胞中的 Setdb2减少，而 Setdb2 的减少导致炎症基因启动子上 NF-kB 结合位点组蛋白 3 赖氨酸 9 (H3K9me3) 的抑制性三甲基化减少，从而有效地增加了炎症反应。

Setdb2 通过 H3K9me3 调节炎性细胞因子

此外，研究者们还揭示了 JAK1/STAT3 途径在冠状病毒感染期间调节巨噬细胞中的 Setdb2。总之，用 IFN-β （β型干扰素，属I型干扰素）治疗冠状病毒感染的糖尿病，巨噬细胞可通过上调炎症基因启动子上的 SETDB2/H3K9me3 逆转炎症细胞因子的产生。

研究者们希望这项研究结果能够为正在进行的干扰素或新冠肺炎途径的其他下游成分的临床试验提供实验依据。他们的工作还强调需要了解治疗的时间和细胞特异性，并根据患者的潜在疾病（尤其是糖尿病患者）调整其应用。

新冠肺炎可能主动引发糖尿病

新冠肺炎与糖尿病之间存在双向关系。一方面，糖尿病被认为是导致新冠肺炎加重的重要危险因素。另一方面，新冠肺炎极有可能是导致新发糖尿病的关键因素，且加重糖尿病患者的疾病状态。

在The Lancet上的研究表明，新冠肺炎可能促使正常人成为新发糖尿病患者，并导致糖尿病患者出现严重的并发症[6]。一方面，新冠肺炎感染降低血管紧张素转换酶2（ACE2）表达，导致细胞损伤、过度炎症和呼吸衰竭，而慢性高血糖会下调 ACE2 的表达，使细胞容易受到病毒的炎症和破坏作用。另一方面，二肽基肽酶 4 (DPP-4) 酶作为 2 型糖尿病患者的药理学靶标，在细胞研究中，DPP-4 被确定为人类冠状病毒的功能受体。

新冠肺炎和糖尿病之间的相互关系（doi：10.3389/fendo.2021.649525）

该研究解释了新冠肺炎与糖尿病之间复杂且双向的关系[7]。糖尿病会加重新冠肺炎症状：在糖尿病患者中，糖尿病相关并发症会进一步增加新冠肺炎严重病程的风险。另一方面，严重的新冠肺炎感染及其类固醇治疗，会对糖尿病本身产生特定的负面影响，通过增加胰岛素抵抗和降低 β 细胞分泌功能导致高血糖症恶化。

参考资料（上下滑动）

[1] K Luc , A Schramm-Luc, et al. Oxidative stress and inflammatory markers in prediabetes and diabetes[J].J Physiol Pharmacol, 2019 Dec;70(6).

[2] Kimball A S , Davis F M , Dendekker A , et al. The Histone Methyltransferase Setdb2 Modulates Macrophage Phenotype and Uric Acid Production in Diabetic Wound Repair[J]. Immunity, 2019, 51(2).

[3] Y Zhou, Chi J , Lv W , et al. Obesity and diabetes as high‐risk factors for severe coronavirus disease 2019 ( COVID )[J]. Diabetes/Metabolism Research and Reviews, 2020, 37(4).

[4] Jing Wu, Jingqi Zhang, et al. Influence of diabetes mellitus on the severity and fatality of SARS-CoV-2 (COVID-19) infection[J]. Diabetes Obes Metab. 2020 Oct;22(10):1907-1914.

[5] William J Melvin 1, Christopher O Audu, et al. Coronavirus induces diabetic macrophage-mediated inflammation via SETDB2[J].Proc Natl Acad Sci U S A. 2021 Sep 21;118(38):e2101071118.

[6] Bornstein S R , Rubino F , Khunti K , et al. Practical recommendation for the management of diabetes in patients with COVID-19[J]. The Lancet Diabetes & Endocrinology, 2020, 8(6).

[7] COVID-19 and Diabetes: Understanding the Interrelationship and Risks for a Severe Course[J]. Frontiers in Endocrinology, 2021, 12.

作者：S.Yi

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