专题笔谈｜合并2型糖尿病的甲状腺疾病的管理
引用本文：薛丽萍，章秋. 合并2型糖尿病的甲状腺疾病的管理[J]. 中国实用内科杂志, 2021, 41(2): 116-119.
摘要：甲状腺疾病和2型糖尿病是内分泌代谢性疾病中最常见的两种疾病。糖尿病对甲状腺疾病会产生影响，糖尿病急症或严重感染可能会诱发甲状腺危象；甲状腺疾病及抗甲状腺药物或糖皮质激素等另一方面又影响到糖代谢，导致血糖波动甚至心血管风险增加，故合并2型糖尿病的甲状腺疾病患者病情较复杂。文章就合并2型糖尿病的甲状腺疾病包括甲状腺功能亢进症、甲状腺功能减退症、甲状腺炎、甲状腺结节和甲状腺癌的处理作一阐述。
关键词：甲状腺疾病；2型糖尿病；管理
甲状腺是人体最表浅的腺体，也是人体最大的内分泌腺体，其分泌的甲状腺激素参与机体生长发育、基础代谢等功能的调节。常见的甲状腺疾病主要包括甲状腺功能异常如甲状腺功能亢进症（简称甲亢）、甲状腺功能减退症（简称甲减）、甲状腺炎、甲状腺结节和甲状腺癌。糖尿病患病率逐年增高，目前全球约3.85亿糖尿病患者，其中2型糖尿病约占90%~95%[1]。2型糖尿病特点是存在胰岛素抵抗，同时合并不同程度的胰岛素分泌缺陷，属于复杂的多基因遗传病。甲状腺疾病和2型糖尿病是内分泌代谢性疾病中较常见的两种疾病，临床上两种疾病并存的患者较多，糖尿病患者总的甲状腺疾病患病率在4%~20%之间[2]。
临床上，糖尿病对甲状腺疾病会产生影响，糖尿病急症或严重感染可能会诱发甲状腺危象；甲状腺疾病及抗甲状腺药物或糖皮质激素等反过来又影响糖代谢，导致血糖波动甚至心血管风险增加，故合并2型糖尿病的甲状腺疾病患者病情较复杂。本文就2型糖尿病合并甲状腺疾病的管理进行阐述。
甲亢是指甲状腺产生过多的甲状腺激素作用于全身组织而引起的一系列代谢症候群。其病因包括弥漫性甲状腺肿伴甲亢（Graves病）、高功能腺瘤、结节性毒性甲状腺肿。甲亢的患病率为1%，其中Graves病约占80%。约4.4%的成年2型糖尿病患者患有甲亢[3]，高龄和甲状腺肿与糖尿病人群甲亢的发生独立显著相关[4]。甲状腺激素可促进糖原分解及糖异生，且可加速胰岛素的代谢，造成血糖波动大。
合并2型糖尿病的甲亢的治疗手段包括抗甲状腺药物、131I、手术治疗。治疗方式的选择需考虑病情的严重程度、有无并发症、甲状腺大小和患者的偏好。我国和欧洲Graves病患者一般首选抗甲状腺药物治疗，北美国家首选选择131I治疗较抗甲状腺药物比例大。研究显示，Graves病予抗甲状腺治疗药物治疗的治愈率在临床实践中大约仅30%[5]，因此有专家认为，考虑到未控制的甲亢对血糖控制的不利影响，以及可能加重已有的心血管疾病，甲亢合并糖尿病患者推荐131I治疗[6]。合并2型糖尿病的甲亢患者若出现糖尿病急性代谢紊乱如糖尿病酮症酸中毒、糖尿病高血糖高渗状态时，特别是未控制的甲亢患者，需立即评估是否发生甲状腺危象。因感染、糖尿病急性代谢紊乱引起的机体应激均可导致甲状腺大量释放甲状腺激素，诱发甲状腺危象可能。其典型临床表现为高热、大汗淋漓、心动过速、频繁呕吐及腹泻、焦躁不安、谵妄甚至昏迷，最后多因休克、呼吸循环衰竭以及电解质紊乱而死亡。治疗目的在于尽快纠正严重的甲状腺毒症和诱发疾病，故建议使用较大剂量的丙硫氧嘧啶抑制甲状腺激素的合成，之后加用碘剂抑制甲状腺激素的释放。其他措施包括糖皮质激素对抗应激及对症治疗等，如有条件，建议在ICU进行监护。国外报道了1例既往无糖尿病及甲状腺病史的21岁男性患者，入院时心室率高达235次/min，伴有昏迷，但无发热，无严重消化道症状，后诊断为糖尿病酮症酸中毒合并甲状腺危象，经积极补液降糖、丙硫氧嘧啶及激素使用后，患者糖尿病酮症酸中毒及甲状腺危象均治愈[7]。
甲减是因甲状腺激素缺乏或生物效应不足导致机体代谢和多系统功能减退的代谢紊乱综合征，是较常见的内分泌疾病。研究显示，亚临床甲减和临床甲减是2型糖尿病患者最常伴发的甲状腺疾病[8]。一项国内的流行病学研究表明2型糖尿病患者甲减的患病率为6.4%，且65岁以上的2型糖尿病患者甲减的风险显著增加，男性和女性之间、肥胖和非肥胖患者之间以及甲状腺自身抗体阳性与阴性之间均存在显著差异[9]。病理机制上，研究显示，糖尿病患者的瘦素水平升高，可能通过Janus激活激酶-2/信号转导和转录激活因子3影响下丘脑-垂体-甲状腺轴从而促进TSH合成[10]，还可通过调节室旁核中TRH基因的表达起直接作用[11]。一项基于人群的前瞻性队列研究发现，较高的TSH水平和较低的F4水平与糖尿病患病风险的增加以及从糖尿病前期进展到糖尿病相关。相反，甲状腺功能恢复和甲状腺功能在正常值上限对于2型糖尿病的发生或进展具有保护作用[12]。因此，积极治疗甲减对糖代谢有益。4）即可有效改善甲状腺功能。对亚临床甲减患者，欧洲甲状腺协会和美国甲状腺协会均推荐，当TSH水平>10.0 mU/L口服L-4治疗[13-14]。L-44治疗[15]，但这个假设有待前瞻性研究验证。合并2型糖尿病的甲减患者如出现昏迷、皮肤干燥等情况，除考虑是否为糖尿病急性并发症外，还需鉴别黏液性水肿昏迷。甲减药物替代治疗不充分时因甲状腺激素不足，在感染、寒冷等应激下可导致低血糖、低体温等危象表现，需立即补充甲状腺激素。
甲状腺炎由一些病因、病理和临床均不相同的炎症性疾病组成，包括化脓性甲状腺炎、亚急性甲状腺炎、慢性淋巴细胞性甲状腺炎、产后甲状腺炎等。本节重点介绍和糖尿病关系更密切的亚急性甲状腺炎。亚急性甲状腺炎是一种自限性甲状腺炎，该病病因较多，多数继发于病毒感染，国外曾有接种流感疫苗引起亚急性甲状腺炎的报道[16]。典型的临床表现为甲状腺肿大疼痛，部分患者可有发热。亚急性甲状腺炎导致的甲亢通常为一过性，一般不遗留甲状腺功能减退。
亚急性甲状腺炎因临床表现多变，初诊时多不在内分泌科门诊而易误诊。据统计，亚急性甲状腺炎的初诊误诊率为31.66%，其中排在首位的是上呼吸道感染[17]。部分患者疼痛不明显，因甲状腺激素水平异常升高而被误诊为甲亢；少数患者畏寒高热误诊为不明原因高热或败血症；老年患者因为本身是癌症高发人群，罹患临床症状不典型亚急性甲状腺炎时，常因甲状腺肿块质地偏硬且无压痛而易被误诊为甲状腺癌手术治疗。
2型糖尿病患者免疫力低下，易罹患上呼吸道感染，诱发亚急性甲状腺炎。当糖尿病患者伴有不明原因发热时，体格检查应注意甲状腺有无压痛，通过血沉、甲状腺核素扫描检查及甲状腺细针穿刺细胞学检查结合临床表现综合判断，减少亚急性甲状腺炎的漏诊率。2型糖尿病患者合并无发热的轻型亚急性甲状腺炎时，可予以非甾体抗炎药对症治疗；如患者颈部疼痛剧烈伴高热不退且血沉明显升高时，可考虑糖皮质激素治疗，一般口服效果更佳，部分患者可予以甲状腺内局部注射激素，但需注意局部注射会有误穿气管等潜在的风险。合并2型糖尿病的亚甲炎患者在服用激素控制症状时，需考虑激素应用后对血糖的影响，在激素减量时需监测血糖，及时调整降糖方案，防止低血糖的发生。
甲状腺结节属于临床常见疾病，是因甲状腺细胞在局部异常生长所引起的散在病变。随着健康体检的普及，甲状腺结节检出率约在20%~73%[18]。其中年龄和性别是甲状腺结节的独立危险因素[19-20]。约5%~15%的甲状腺结节为甲状腺癌。甲状腺癌分为乳头状甲状腺癌、滤泡状甲状腺癌、甲状腺髓样癌和未分化型甲状腺癌，其中乳头状甲状腺癌和滤泡状甲状腺癌称为分化型甲状腺癌，约占全部甲状腺癌的90%以上。2型糖尿病的特征为胰岛素抵抗，而胰岛素抵抗可能促进甲状腺细胞的增生[21]，促进甲状腺结节形成。
2型糖尿病伴甲状腺结节治疗的重点为评估结节的良恶性。影像学一般首选甲状腺超声检查，可明确甲状腺结节的大小、形状、边界、血供及与周围组织的关系。对直径>1cm的甲状腺结节，可考虑行甲状腺细针穿刺细胞学检查明确性质。甲状腺癌相关的致癌突变基因组合和基因表达分类检测对于诊断困难的甲状腺结节和治疗方式的选择也有帮助[22]。良性的甲状腺结节可定期随访。甲状腺结节若考虑恶性，建议手术治疗，手术方式可根据甲状腺细针穿刺细胞学检查病理结果及颈部淋巴结是否转移决定。分化型甲状腺癌术后一般行放射碘治疗及长期予以TSH抑制治疗。围手术期合并2型糖尿病的甲状腺手术建议予以胰岛素控制血糖。有研究报道二甲双胍在行甲状腺切除术的甲状腺癌患者中，对L-4抑制TSH治疗可能有辅助作用，可以减少外源性甲状腺素对心脏和骨骼的不良影响[23]。国内外指南对2型糖尿病患者是否需常规评估状腺功能意见尚未统一。ADA建议所有糖尿病患者进行甲状腺触诊，并评估50岁以上糖尿病患者的血清TSH[24]。ATA建议在糖尿病初诊时及其后每5年需检测1次TSH[25]。但依靠TSH评估糖尿病患者的甲状腺功能并不可靠，一方面因糖尿病可影响甲状腺功能[10]，另一方面，某些口服降糖药可影响血TSH水平。一项评估了206例患者二甲双胍治疗前后血TSH水平变化的Meta分析显示，二甲双胍能降低甲减或亚甲减患者的TSH水平，或可掩盖患者实际的甲状腺功能[26]。因此，建议评估2型糖尿病的甲状腺功能时，同时测定甲状腺激素水平。
综上，甲状腺疾病与2型糖尿病之间相互影响的理论机制研究较少，两者是否合并存在时的治疗原则大体相同。但在管理2型糖尿病合并甲状腺功能异常的患者时，需充分评估病情，警惕甲状腺危象或黏液性水肿昏迷的出现，同时需关注甲状腺疾病治疗药物对血糖的影响。