一项真实世界研究：格列齐特缓释片在斋月期间2型糖尿病管理中的应用

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研究背景

据报道，世界上有超过10亿的穆斯林[1]，其中大多数居住在亚太地区、撒哈拉以南非洲和中东-北非地区[2]。斋月是伊斯兰教的五大支柱之一，伊斯兰教在农历九月期间进行的宗教斋戒。由于斋月期间禁止在白天服用口服降糖药(OADs)，因此对2型糖尿病（T2DM）患者来说，适当的血糖控制尤其具有挑战性。与禁食相关的风险，包括白天食物摄入量减少导致的低血糖，以及降糖药剂量减少和饮食改变导致的高血糖，可能增加急性并发症的可能性[3]。虽然斋月期间使用SUs存在低血糖的风险[4]，但一些研究表明，大多数第二代SUs在禁食期间可以安全使用[5-10]。与其他SUs相比，格列齐特缓释片（MR）已被证明在斋月期间出现低血糖的风险较低[5,7,8]。有证据表明，与格列美脲相比，格列齐特降低了50%的确诊低血糖事件(HEs)，并改善了血糖水平[11]。但格列齐特的安全性和有效性有待在真实世界中进行研究。

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研究目的

这是一项在真实世界中进行研究，旨在探索格列齐特MR在斋月期间禁食T2DM患者中的安全性和有效性。

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研究设计及方法

DIA-RAMADAN是一项国际性的、真实的、前瞻性的、观察性的研究，在来自9个亚洲和中东国家的临床中心进行。在研究开始之前，患者已接受至少90天的格列齐特MR 60mg治疗，在每天早餐时口服一次，斋月期间改为在开斋时(即日落后)服用。在斋月开始前6-8周，对>18岁的T2DM患者(N=1,244)进行纳入访问(VO)，记录治疗变化、低血糖事件(HEs)和其他不良事件。每日服用一次格列齐特MR，持续14-18周。在斋月结束后4-6周进行第二次访问(V1)。主要终点是≥1次症状性HE的患者比例，次要终点为糖化血红蛋白（HbA1c）、空腹血糖(FPG)和体重的变化。

HEs标准定义如下:

1）确诊无症状的HE：即没有典型的低血糖症状(如出汗、面色苍白、震颤、极度饥饿、心跳加速、视力障碍、嗜睡、虚弱、头晕、注意力不集中、说话或写作困难、协调性差、不明原因的行为或情绪变化、神志不清、恶心或头痛)，但测定血糖水平≤70 mg/dL(≤3.9 mmolL)。

2）确诊有症状HE：即存在典型的低血糖症状且测定血糖水平≤72 mg/dL (≤4 mmol/L)。

3）疑似HE：即存在典型的低血糖症状，但没有测定血糖水平或者测定血糖水平＞72 mg/dL (＞4 mmol/L)

4）重度HE：即存在严重认知障碍的症状并需要多学科协助恢复，且测定血糖水平≤70 mg/dL(≤3.9 mmolL)

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研究结果

1) 基线分析：经过排除后，共1214名患者被纳入最终分析。患者基线时HbA 1c值为7.5±0.9%，T2DM平均病程5.4±5.7年；约40.8%的患者在基线时使用格列齐特MR单药治疗。其中，约94.9%的患者使用格列齐特MR剂量≥60mg（30 mg治疗的占5.0%， 60 mq占65.7%， 90 mg占6.9%， 120 mq占22.3%）。在研究期间，格列齐特的平均剂量为74.0±26.8 mg，且没有观察到剂量变化，整个斋月期间患者的治疗依从性很高(99.5%)。

2）终点分析：

低血糖事件：在斋月期间(确诊或疑似)报告≥1次症状性HE的患者比例很低(2.2%)。在斋月前后(确诊或疑似)报告≥1次症状性HE的患者比例非常低(斋月前0.2%，斋月后0.3%)（图1）。斋月期间确诊HE (有症状或无症状)报告≥1的患者比例也很低(1.6%)。总体而言，2.3%的患者在斋月期间经历了≥1次任何类型的HE（表1）。在整个研究过程中，没有患者报告严重的HEs。与接受60mg剂量格列齐特治疗的患者相比，基线时接受90mg或120mg格列齐特治疗的患者并没有出现更高的低血糖率。

表1. 接受格列齐特MR治疗患者的HEs发生率

图1. 出现≥1次症状性HE(确诊或疑似)的患者比例

图2.斋月期间不同剂量组的症状性HEs发生率

HbA1c和FPG：在VO和V1中检查HbA1c和FPG值。两次研究访视期间，V1比V0 的HbA1c水平降低0.3% (p

图3.V0与V1访视期间HbA1c水平比较

图4.V0与V1访视期间不同HbA1c范围的患者比例

图5. V0与V1访视期间FPG水平比较

体重及BMI：与随访V0时相比，患者在V1时的体重(-0.5 kg)BMI(-0.2 kg/m2)均显著降低(均P＜0.001)。

图6.V0与V1访视期间体重水平比较

图7.V0与V1访视期间BMI水平比较

其他不良事件（AEs）：在研究期间，没有患者出现任何与药物相关的AEs。

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研究结论

这一项在真实世界的研究表明，在斋月期间接受格列齐特MR治疗的2型糖尿病患者，即使在长时间的禁食期间，在保持血糖控制和体重的同时，也可以安全禁食，低血糖风险低，且没有严重低血糖的风险。

参考文献：

[1] Salti I, Benard E, Detournay B, Bianchi-Biscay M, Le Brigand C, Voinet C, et al. A population-based study of diabetes and its characteristics during the fasting month of Ramadan in 13 countries: Results of the epidemiology of diabetes and Ramadan 1422/2001 (EPIDIAR) study. Diabetes Care. 2004;27:2306-11.

[2] Pew Research Center. The changing global religious landscape. 2017. https://www.pewforum.org/wp-content/uploads/sites/7/2017/04/FULL-REPORT-WITH-APPENDIXES-A-AND-B-APRIL-3.pdf, accessed 04 Dec 2019

[3] Al-Arouj M, Assaad-Khalil S, Buse J, Fahdil I, Fahmy M, Hafez S, et al. Recommendations for management of diabetes during Ramadan: Update 2010. Diabetes Care. 2010;33:1895-902.

[4] Hassanein M, Al-Arouj M, Hamdy O, Bebakar WMW, Jabbar A, Al-Madani A, et al. Diabetes and Ramadan: Practical guidelines. Diabetes Res Clin Pract. 2017;126:303-16.

[5] Al Sifri S, Basiounny A, Echtay A, Al Omari M, Harman-Boehm I, Kaddaha G, et al. The incidence of hypoglycaemia in Muslim patients with type 2 diabetes treated with sitagliptin or a sulphonylurea during Ramadan: A randomised trial. Int J Clin Pract. 2011;65:1132-40.

[6] Al-Arouj M, Hassoun AA, Medlej R, Pathan MF, Shaltout I, Chawla MS, et al. The effect of vildagliptin relative to sulphonylureas in Muslim patients with type 2 diabetes fasting during Ramadan: The VIRTUE study. Int J Clin Pract. 2013;67:957-63.

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[10] Hassanein M, Abdallah K, Schweizer A. A double-blind, randomized trial, including frequent patient-physician contacts and Ramadan-focused advice, assessing vildagliptin and gliclazide in patients with type 2 diabetes fasting during Ramadan: The STEADFAST study. Vasc Health Risk Manag. 2014;10:319-26.

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