糖尿病足成了「定时炸弹」？不要慌，拆弹从「导火线」下手！
老陈患有多年的 2 型糖尿病，血糖控制并不理想。最近老陈出现了下肢麻木疼痛、感觉减退，却未引起重视。隆冬季节，他在睡前喜欢用热水泡脚。因为下肢对升高的水温和疼痛不敏感，老陈的左足足底烫伤后却仍未察觉，随后逐渐形成了溃疡，直到家属发现后才送医，诊断为「糖尿病周围神经病变、糖尿病足」，最后不幸导致了左足的截肢。
在全球，每 20 秒就会有一例糖尿病患者遭遇老陈这样的悲剧[1]。糖尿病足是糖尿病最严重和治疗费用最高的慢性并发症之一，对于 50 岁以上糖尿病患者，糖尿病足的患病率高达 8.1% [1,2]。糖尿病足不仅降低糖尿病患者生活质量，甚至成了威胁其生命安全的「定时炸弹」。那么，面对炸弹威胁，如何当好「拆弹专家」呢？
炸弹之威：一个溃疡或许性命不保
糖尿病足是糖尿病患者致残、致死的主要原因之一 [1]，发病率居高不下。以糖尿病足常见的糖尿病足溃疡为例，其全球平均患病率为 6.3%，某些地区甚至高达 16.6% [1]。在糖尿病患者中，足部一个小小的溃疡就可能导致截肢，甚至让其性命不保。毫不夸张地说，糖尿病足比大多数癌症的病死率和致残率还高——糖尿病足溃疡可导致高达 22% 的患者截肢，患者年死亡率也高达 11% [1]。
糖尿病足是指糖尿病患者踝关节以远的皮肤及其深层组织被破坏，常合并感染，严重者累及肌肉和骨组织。糖尿病足还给社会和家庭带来沉重的医疗负担。在发达国家，糖尿病足占用了 12%～15% 的糖尿病医疗卫生资源，而在发展中国家，则高达 40% [1]。糖尿病的其它并发症与糖尿病足的发生息息相关，比如糖尿病周围神经病变（DPN）、糖尿病周围血管病变等[1]。如果将糖尿病足比作「定时炸弹」，那么 DPN 就是这枚炸弹的「导火线」之一。要知道，DPN 是糖尿病足的重要的局部危险因素。DPN 又是如何引发糖尿病足的呢？
不同类型的 DPN 可以累及不同的神经系统，表现出不同症状。
比如一旦累及到下肢运动神经，患者就会出现下肢疼痛，伴迅速进展的肌无力和肌萎缩 [2]，进而影响足部肌肉的牵张力，使足部肌肉萎缩并改变了足底受力部位，导致足畸形，如爪形趾等 [1]如累及到感觉神经，保护性感觉就会丧失，使足部对外界压力、异物或冷热反应性和抵御能力下降而易受伤，形成溃疡 [1]若支配汗腺分泌的自主神经受累，皮肤泌汗功能就会减弱，表现为出汗减少或不出汗 [2]，从而出现足部皮肤干燥皲裂，引发细菌感染 [1]上述三种情况可先后或同时发生，引发糖尿病足[1]。值得警惕的是，DPN 是青睐糖尿病患者的常见并发症。研究表明，糖尿病患者 5、10 和 20 年后 DPN 的发病率分别达到 30%、60% 和 90%[3]。糖尿病足治疗困难，但可有效预防[2]。因此强调防胜于治，重视早期筛查与管理[1]。作为「导火线」，DPN 的筛查和治疗值得高度重视。及时有效地进行 DPN 的诊治，尽量将糖尿病足扼杀在摇篮之中。目前，建议所有 2 型糖尿病患者确诊时和 1 型糖尿病患者诊断后 5 年，应进行 DPN 筛查，随后至少每年筛查一次[1]。一旦确诊 DPN，需进行积极治疗，主要包括两大方面的治疗，即病因治疗和针对发病机制的治疗。针对病因的治疗应包括综合代谢控制，即控制血糖、血压、调节血脂，以及戒烟和适当的有氧运动，这是 DPN 治疗的基础[1]。DPN 的发病机制复杂，是由多种因素综合作用的结果[4]。其中，高血糖参与的外周神经损伤机制包括线粒体功能障碍及氧化应激、多元醇通路激活、晚期糖基化终产物、硝基化反应、内质网应激等[4]。所以，DNP 的治疗可以从针对不同发病机制入手[1]其中多元醇通路激活是重要的发病机制之一。作为葡萄糖的重要旁路代谢，多元醇通路有两个关键酶，即醛糖还原酶和山梨醇脱氢酶，葡萄糖经前者催化生成山梨醇，山梨醇再经后者催化生成果糖，于是山梨醇和果糖的大量堆积在神经组织而不能被利用，在神经细胞内形成高渗透压，导致细胞肿胀、变性甚至坏死[4]。不仅如此，在葡萄糖被醛糖还原酶还原为山梨醇的反应中，还大量消耗了还原型辅酶Ⅱ（NAPDH），导致谷胱甘肽（GSH）的减少，限制了 GSH 过氧化物酶将过氧化氢还原为水，使氧化应激增加[4]。另外，肌醇的正常代谢受到细胞内大量多元醇的干扰，以及高血糖导致的 Na＋/K＋泵的功能异常也参与了 DPN 的发生[4]。具体见图 1。
图 1 DPN 发病机制：多元醇通路激活
总结
糖尿病足是常见的并发症，致残率和致死率高，强调防胜于治。DPN 是糖尿病足重要的危险因素，因此应尽早筛查和治疗 DPN，防止糖尿病足这颗「定时炸弹」引爆。DPN 的发病机制复杂，激活多元醇通路的醛糖还原酶可作为治疗靶点。醛糖还原酶抑制剂依帕司他能够阻碍多元醇通路的异常激活，对 DPN 有改善症状和神经导速度，延缓疾病进展的疗效，受到指南的推荐。
参考文献
1.中华医学会糖尿病学分会, 中华医学会感染病学分会. 中国糖尿病足防治指南 (2019 版)(Ⅰ). 中华糖尿病杂志. 2019;11(2):92-108.
2.中华医学会糖尿病学分会. 中国 2 型糖尿病防治指南（2017 版）. 中华糖尿病杂志. 2018;10(1): 4-67.
3.张康羿, 等. 2 型糖尿病引起动眼神经麻痹的病例报道. 职业卫生与病伤. 2018;33(6):389-391.
4.杨秀颖, 等. 2 型糖尿病周围神经病变机制研究进展. 中国药理学通报. 2016;32(5):598-602.
5.勾重阳, 等. 依帕司他治疗糖尿病周围神经病变的临床效果. 中国医药导报, 2019;16(19):140-143.