听专家说（2020CDS）：糖尿病患者怎样使用阿司匹林进行心血管疾病的一级预防？
糖尿病是心、脑血管疾病的独立危险因素，与非糖尿病人群相比，糖尿病患者心脑血管事件患病率显著增加2~4倍，80%的糖尿病患者最终死于心血管并发症。血小板（PLT）活化与糖尿病心血管并发症的发生发展密切相关，需要引起重视。作为经典抗血小板药物，阿司匹林对糖尿病患者心脑血管疾病一级预防的地位如何？怎样让阿司匹林给糖尿病患者带来心脑血管疾病一级预防的最大获益？
听君一席话，胜读十年书！在2020CDS年会“预栓有道，守护心脑”卫星会上，中华医学会糖尿病学分会委员、中山大学孙逸仙纪念医院李焱教授就“阿司匹林使用的正确打开方式”进行了精彩演讲。
追本溯源——血小板活化在糖尿病心血管并发症中扮演了重要的角色
近年来研究发现，长期持续高血糖及高水平的糖化血红蛋白（HbA1c）可诱发患者体内血小板处于活化状态，表现为血小板黏附、聚集及释放功能反应均增强，导致血管内凝血，血栓形成及动脉粥样硬化，在糖尿病血管病变的发病机制中起着重要作用。
具体来说，PLT功能障碍和活化发生在糖尿病早期，甚至在内皮功能障碍和血管病理改变之前。由细胞因子释放和黏附分子表达增多所激活的内皮细胞介导了PLT的活化及对内皮的黏附。PLT内源抑制障碍使PLT更容易被激活，活化的内皮细胞提供了更多的黏附分子和PLT受体激动剂。激活的PLT介导了白细胞招募，进而激活后续的交互反应。通过对活化内皮细胞的强黏附作用，白细胞迁移并在血管壁的脂质和细胞上表达。这加速了血管壁的炎症反应，促进了动脉粥样硬化性血管并发症的发生。
因此，基于糖尿病患者心血管并发症的特点，需要采取积极有效、充分的抗血小板治疗方案以预防糖尿病患者心血管事件的发生。
经年累月——阿司匹林在糖尿病患者CVD一级预防的循证证据回顾
阿司匹林应用已有百余年历史，它是经典的抗血小板药物。迄今为止，已有多项临床试验证明，阿司匹林可有效预防糖尿病患者包括卒中、心肌梗死在内的心脑血管事件发生。会议上，李焱教授对阿司匹林一级预防循证历程进行了全面回顾，1989年的内科医师健康研究（PHS）是阿司匹林一级预防领域的里程碑式研究。由于研究对象为2万多名美国临床医生，因此被公认为是一项令人信服的随机对照临床研究。研究结果发现，服用阿司匹林的患者首次心梗发生率降低44%，其中糖尿病亚组首次心梗发生率下降更是高达61%。1992年糖尿病视网膜病变早期治疗研究（ETDRS）显示，阿司匹林可使糖尿病患者心梗发生率下降28%。1998年的高血压最佳治疗国际性（HOT）研究显示，糖尿病患者使用小剂量阿司匹林降低主要CVD事件15%（P=0.03），心梗下降36%（P=0.002），未发现中枢神经系统出血和严重出血事件显著增加。
在过去的20年里，降低心血管疾病风险方面取得重大进展，包括吸烟显著减少，他汀类药物广泛使用，人群血压控制率明显提高。因此，在世纪之交，人们再次评估了阿司匹林在心血管疾病一级预防中的安全性和有效性。
2005年的女性健康研究（WHS）显示，阿司匹林显著降低缺血性脑卒中发生风险24%，其中糖尿病亚组缺血性卒中风险下降高达58%。2008年的小剂量阿司匹林用于2型糖尿病（T2DM）患者动脉粥样硬化事件一级预防研究（J-PAD）显示，阿司匹林可以显著降低T2DM患者致死性心脑血管事件风险。2018年的ASCEND研究是目前评估阿司匹林对糖尿病患者CVD一级预防质量最高、规模最大的随机对照研究，结果证实阿司匹林可显著降低糖尿病患者严重心血管事件（包括心肌梗死、卒中、短暂性脑缺血发作及心血管死亡，但排除了任何确定的颅内出血事件）风险12%（P=0.01）。
现有临床证据表明，阿司匹林在糖尿病人群一级预防中获益显著。那么，在临床实践中内分泌科医生该如何使用阿司匹林进行一级预防，以帮助患者得到更大的临床收益？
精准用药——阿司匹林用于糖尿病患者CVD一级预防的策略
首先，应该识别哪些糖尿病患者应使用阿司匹林进行一级预防？李焱教授从指南的角度阐述了阿司匹林使用如何精准聚焦适合人群。他强调，最新2019版ESC/EASD《糖尿病/糖尿病前期和心血管疾病指南》指南：推荐CV高危的糖尿病患者使用阿司匹林一级预防。具体来说，建议在排除禁忌症的前提下，高危或极高危的糖尿病患者应考虑小剂量阿司匹林（75-100mg/d）用于一级预防（IIb，A）。那么哪些糖尿病患者是高危或极高危呢？对此2019版ESC/EASD指南提出了简单易行的评估方法供大家参考（见表1）。
表1 2019年ESC/EASD指南对糖尿病患者心血管风险分层
b 靶器官损害：蛋白尿，肾脏损害（eGFR＞30mL/min/1.73m^2）、左心室肥厚、糖尿病视网膜病变；
c 危险因素：年龄，高血压，血脂异常，吸烟，肥胖。
此外，随着近几年临床证据的积累，国内指南也作出相应更新，就阿司匹林在糖尿病患者CVD一级预防应用达成一致。2019阿司匹林在心血管疾病一级预防中的应用中国专家共识指出，对于40~70岁成人，初始风险评估时 ASCVD的10年预期风险≥10%，且经积极治疗干预后仍然有≥3个主要危险因素控制不佳或难于改变（如早发心血管病家族史），可以考虑服用小剂量阿司匹林（75~100mg/d）进行一级预防（IIb，A）。2017中国糖尿病防治指南明确推荐，对于年龄≥50岁且合并至少1项危险因素（心血管疾病家族史、高血压、吸烟、血脂异常或蛋白尿）的糖尿病患者，应使用低剂量（75~100mg/d）阿司匹林进行CVD一级预防。
其次，对于所有拟使用阿司匹林的患者，李焱教授建议用药前需进行获益风险比评估。具体来说，筛查和排除出血高危人群，包括正在使用增加出血风险的其他药物（包括抗血小板药物、抗凝药物、糖皮质激素、非甾体抗炎药物），胃肠道出血、消化道溃疡或其他部位出血病史，年龄>70岁，血小板减少，凝血功能障碍，严重肝病，慢性肾病4~5期等，并在使用过程中定期或动态地评估获益风险比，发现问题及时处理。临床实践中，可通过增加预防患者消化道出血的防范措施，如质子泵抑制剂（PPI）或H2受体拮抗剂（H2RA）的使用，提升阿司匹林用于一级预防的临床收益。除此之外，当前我国伴有高血压、血脂异常、糖尿病患者较多，但参加运动和使用他汀类药物治疗的患者较少，在《2019阿司匹林在心血管疾病一级预防中的应用中国专家共识》中建议患者应坚持健康生活方式（戒烟、慎酒、科学膳食及运动）并积极控制血压、血糖和血脂水平。
最后，李焱教授总结道，规范化的使用阿司匹林，有利于患者心血管疾病控制。所有符合服用阿司匹林适应证的患者，服用期间没有胃肠道出血、哮喘发作等副作用，只要能耐受，都需要长期服用推荐剂量75-100mg。建议饭前服用。
总结
血小板（PLT）通过改变形态、功能以及活化状态在糖尿病心血管并发症中扮演了重要的角色，阿司匹林作为经典的抗血小板药物，在糖尿病患者心血管疾病预防方面发挥具有重要作用。针对糖尿病患者CVD高危极高危人群，在进行获益-风险比评估后，综合考虑患者个体情况，规范使用阿司匹林，提升阿司匹林一级预防的临床获益。
专家介绍
李焱教授
●中山大学孙逸仙纪念医院内分泌科副主任
●中华医学会糖尿病学分会委员（肥胖学组副组长）
●中国医师协会内分泌代谢分会1-4届常委
●中国老年医学内分泌代谢分会常委
●中国老年保健协会糖尿病分会副主任委员
●中国研究型医院协会糖尿病分会副主任委员
●广东省医学会糖尿病分会副主任委员
●广东药学会内分泌代谢用药专家委员会名誉主任委员
●广东省医师协会内分泌代谢分会常委
●《中华医学杂志》英文版、《中国药理学通报》审稿人
●《中华内分泌代谢杂志》、《中华糖尿病杂志》、《中国糖尿病杂志》、《中国实用内科杂志》、《中华医学前沿杂志》、《国际内分泌代谢杂志》、《药品评价》、《国际糖尿病》编委
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