Cell Metab | 暴露于电磁场可治疗2型糖尿病？
撰文 | Gladiator
责编 | 兮
在糖尿病患者中，2型糖尿病患者的数量占据了90%以上，是全球范围内最常见且代价最高的疾病。作为一个目前还不能有效根治的疾病，患者只能通过每天服用一种或多种抗糖尿病药物来暂时改善高血糖【1】。因此，探究更有效的治疗策略迫在眉睫。近期研究已经尝试外源转基因、铁磁性纳米颗粒或电敏细胞的植入等方法来调整血糖，但是这类方法由于安全性和有效应等方面的考量，在具体的临床实践中仍受到很大限制【2】。
氧化还原反应是生物体内的重要反应，当氧化系统和抗氧化系统失衡就会导致机体组织和功能损伤，2型糖尿病现在被认为是一种氧化还原疾病，二型糖尿病患者体内的氧化应激水平一般都增高【3】。已有研究表明，氧化还原动态平衡异常会导致胰岛素抵抗和高血糖。这种氧化还原失衡导致氧化的系统环境，从而改变半胱氨酸的代谢，破坏蛋白质功能和胰岛素的作用。因此，持续应用抗氧化剂重新平衡氧化还原环境可调节葡萄糖代谢和胰岛素有效性。然而目前遗憾的是，由于此类基于氧化还原的干预措施半衰期短（GSH < 10 min，需要频繁或连续地给药），并且存在潜在的副作用等，尚未被成功被转化到临床实践中【4,5】。
地球上的生命在弱静磁场和静电场的存在下经过了数十亿年的进化，几乎所有形式的生命体均能感知静态电磁场(EMF)、地理空间制图和远程导航，然而关于静磁场和静电场的生物学效应仍知之甚少【6,7】。然而，仍有研究称由EMF诱导的方向性反应是通过调节内在氧化还原反应，特别是通过与顺磁性自由基的量子自旋态相互作用来介导的。葡萄糖代谢也在电磁场的存在下进化，并逐渐被认为受氧化还原平衡，即促氧化剂和抗氧化剂的平衡的调节【8】。基于氧化还原系统参与促进电磁场的生物学效应和调节葡萄糖代谢，研究推测电磁场可能通过氧化还原系统调节葡萄糖代谢。然而，目前支持电磁场在血糖调节中的生理效应的证据很少。
近日，美国爱荷华州大学医院和诊所儿科和医学遗传学与基因组学研究团队Calvin S. Carter在Cell上发表题为Exposure to Static Magnetic and Electric Fields Treats Type 2 Diabetess的文章。该研究发现静磁场和静电场（sBE）联合作用可增强胰岛素敏感性，并通过激活全身性氧化还原反应调节胰岛素敏感性，且不会产生不良反应。
研究人员使用三种T2D小鼠模型：即多效性人Bardet-biedl综合征（BBS）的肥胖-糖尿病模型，瘦素受体缺陷（db/db）模型和60%高脂饮食（HFD）模型，研究了静磁场和静电场联合应用对血糖的影响。研究人员首先将成年血糖正常小鼠(正常饲料喂养的正常小鼠和野生型)以及两种T2D肥胖小鼠模型（HFD和db/db）连续暴露于SBE（B场，3mT，垂直定向电场，7kV/m）30天将自然波动引起的噪音降至最低。研究人员同时设立对照组并严格控制温度、湿度、噪音等环境变量，并通过进一步后续实验进行研究。研究结果显示，与对照组相比，暴露于sBE可使BBS模型的空腹血糖（FBG）显著降低45%（图1B），而在HFD和db/db小鼠中，空腹血糖显著降低33%，同时逆转后两种模型中的葡萄糖耐量，二暴露于sBE的非糖尿病小鼠的空腹血糖或糖耐量没有明显变化（图1C，D）。为确定长期暴露是否有效，研究人员分别对HFD小鼠进行了22周以及对db/db进行3个时间节点的sBE暴露，这些发现表明sBE引起的血糖作用是持久的，并且在处理后7天内恢复。为进一步明确sBE暴露与血糖降低之间的联系是否是通过胰岛素水平升高介导的，研究人员将HFD and db/db小鼠暴露于sBE 30天，禁食16小时后测定血浆胰岛素水平。研究发现在任何研究组中小鼠空腹血浆胰岛素均未升高，在暴露于sBE的HFD小鼠空腹血浆胰岛素降低43%（图1E）。进一步的发现表明，sBE暴露是通过增强胰岛素敏感性而不是作为胰岛素促分泌剂来起作用的。通过计算胰岛素抵抗评估（HOMA-IR）发现，与未经治疗的小鼠相比，sBE改善了HFD和db/db胰岛素抵抗小鼠模型的胰岛素抵抗。因此，sBE治疗的降血糖作用可能是通过增强胰岛素的作用实现的。此外，研究还表明不连续的暴露（7 h/day for 30 days），小鼠模型仍会受益。
图1 sBE暴露改善葡萄糖耐受
为了进一步确定sBE暴露是否调节胰岛素的敏感性，研究人员对暴露于sBE 30天后NCD和HFD小鼠进行6小时血糖高胰岛素钳夹实验，研究发现胰岛素敏感性增强，如NCD小鼠葡萄糖输注速率(GIRs)增加17%和HFD小鼠增加104%以维持正常血糖响应稳定状态胰岛素（图2A，B）。此外， sBE暴露并没有增强葡萄糖生成小鼠的胰岛素抑制，仅在暴露30天后对HDF小鼠有影响，表明sBE暴露后GIR升高的主要驱动因素是胰岛素刺激的葡萄糖处理（图2E，F）。有趣的是，在NCD或HFD小鼠的任何组织中，sBE都没有显著增强胰岛素刺激的葡萄糖摄取，而仅在HFD小鼠中引起肝糖原的显著升高，且在暴露于sBE后的db/db小鼠和人hepa细胞中也发现了肝糖原的升高。这些数据表明，sBE暴露显著提高胰岛素敏感性，且肝脏为主要靶点。
图2 sBE暴露会增强胰岛素敏感性
胰岛素刺激增强了胰岛素信号传导，这主要通过调节葡萄糖稳态的肝脏、白色脂肪组织(WAT)和骨骼肌三个关键组织中的蛋白磷酸化来衡量。为进一步评估sBE暴露是否会影响胰岛素信号传导，研究人员在sBE暴露的NCD和HFD小鼠中，通过15分钟的胰岛素或载体(PBS)静脉刺激，评估胰岛素信号转导。尽管与未处理小鼠相比，sBE暴露增强了胰岛素敏感性，但并没有增强肝脏、WAT或骨骼肌中AKT和gsk3b的磷酸化，这表明存在一种胰岛素增敏机制，该机制并不涉及胰岛素信号中间物磷酸化的增加。此外，研究人员将小鼠连续暴露于sBE至少30天，然后对暴露于sBE可能导致的副反应进行评估，研究未见异常的组织病理学发现，小鼠血压未发生变化，超声心动图显示sBE暴露小鼠心功能正常。在观察sBE暴露对肝糖代谢的影响的基础上，观察了肝细胞超微结构的变化，发现线粒体形态正常。因此，sBE暴露耐受良好，对胰岛素作用的影响不太可能是继发性的副作用。
氧化还原失衡和氧化窘迫被认为与胰岛素抵抗的发病机制有关。由于前期实验证明胰岛素信号的改变不能解释sBE的胰岛素致敏效应，研究人员将机制的重点转向氧化还原失衡等其他可能调节胰岛素敏感性的途径。为了确定sBE是否通过氧化还原依赖机制发挥生物学效应，研究人员对一种由活性氧(ROS)驱动的花生二酸氧化的产物-循环f2 -异前列腺素（F2-IsoPs）（作为脂质过氧化和全身氧化应激的临床标志，代谢健康和胰岛素敏感性与循环F2-IsoPs水平呈负相关）进行测量。与未处理对照组相比，暴露于sBE的NCD和HFD小鼠禁食状态下的循环F2-IsoPs分别减少了19%和20%，而HFD小鼠禁食状态下的循环F2-IsoPs减少了37%。为进一步确定这些显著的变化是否与适应性氧化还原反应相关，研究人员探索了核因子红细胞2相关因子（NRF2是细胞氧化还原稳态的主要调节因子）的表达。研究结果显示HFD小鼠暴露于sBE 3天可显著提高肝脏核NRF2水平。这些发现表明，暴露于sBE可激活糖尿病动物对降低氧化应激的适应性氧化还原反应。
全身性氧化还原环境由快速反应的抗氧化剂系统调节，该系统充当还原剂以中和氧化剂。谷胱甘肽对谷胱甘肽二硫化物（GSH/GSSG）和半胱氨酸对胱氨酸（Cys/CySS）是巯基氧化还原对，代表了哺乳动物中两个主要的抗氧化系统。本研究发现，sBE至少部分通过调节全身性GSH/GSSG氧化还原环境发挥胰岛素增敏作用。通过Nernst方程计算，与未暴露的糖尿病小鼠相比，三天的sBE暴露使循环GSH升高了2.4倍，导致还原氧化还原环境增加了25 mV。此外，与未经治疗的小鼠相比，经sBE处理3天的HFD小鼠的循环蛋白S-谷胱甘肽酰化（PrSSG）和S-半胱氨酰化（PrCySS）分别降低了60％和65％。SBE暴露3天后，肝脏中的谷胱甘肽水平呈升高趋势(p=0.07)，暴露30天后，肝脏中的谷胱甘肽水平显著升高。这些数据表明暴露于sBE会改变肝脏的氧化还原环境，并表明肝脏是sBE驱动的全身性氧化还原环境变化的来源。此外，肝脏GSSG还原酶、硫氧还蛋白还原酶和葡萄糖-6-磷酸脱氢酶，这些氧化还原酶的活性没有变化。这些数据进一步支持了sBE可能改变氧化还原稳态，而不依赖于调节谷胱甘肽氧化还原代谢的酶活性的改变。在正常血糖-高胰岛素钳夹条件下，通过将谷胱甘肽/GSSG的氧化还原调节溶液输注到HFD小鼠体内约1小时，在体内实现了更低的谷胱甘肽/GSSG氧化还原电位。上述实验数据揭示了系统氧化还原环境对胰岛素反应的快速控制，并表明暴露于sBE通过促进更具还原性的系统氧化还原环境而发挥胰岛素增敏作用。
氧化还原系统通过半胱氨酸残基上氧化还原依赖的蛋白质翻译后修饰(PTMs)来调节代谢，主要是S-谷胱甘肽和S-半胱氨酸化。因此，氧化还原依赖的PTM，可能参与调节参与调节胰岛素敏感性的前蛋白的功能。ROS稳态的改变，特别是O2·-已被发现是激活源于线粒体的兴奋反应的关键启动信号，可增强抗氧化能力，保护身体免受氧化窘迫带来的有害后果。由于O2·-的顺磁性质并参与T2D的病理生理学，研究人员通过不同的暴露实验检测了sBE暴露是否会改变其稳态。进一步通过体内外实验观察发现，在暴露于SBE的肝脏中，超氧化物歧化酶(SOD1和SOD2)或过氧化氢酶(CAT)的活性或表达没有发生变化。这些数据表明sBE暴露改变ROS稳态可能是在肝脏O2·-代谢中诱发非酶转变实现的。研究人员认为sBE至少部分地通过与O2·-自旋态相互作用或其通过RPM形成的速率发挥生理作用。在O2·-是关键的磁受体自由基，可作为介导sBE代谢作用的传感器假设的基础上，研究人员通过腺相关病毒转染等多种实验证明肝脏中的线粒体超氧化物是sBE胰岛素增敏作用的关键介质。
总之，二型糖尿病（T2D）是当前社会面临的最常见且最昂贵的生物医学挑战之一。该疾病的标准治疗涉及每天服用一种或多种抗糖尿病药物，虽具有一定的疗效，但仍无法为大多数患者提供足够的血糖控制。本研表明sBE疗法代表通过与内生顺磁分子交互作用(如 O2·-)和通过自适应恢复健康的氧化还原自我平衡的机制（例如谷胱甘肽，GSSG）的一个完全非侵入性手段改善胰岛素抵抗。研究发现了静磁场和静电场的一种新的生理效应，可用于T2D和其他氧化还原相关疾病的自动长期无创治疗。
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参考文献
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