老年糖尿病管理艺术——权衡利弊，量体裁衣

老年糖尿病情况复杂、状况频发……作为临床医生，如何为老年群体提供更有效、更安全、更简便的降糖选择？

我国自 2000 年正式进入老龄化社会，国家统计局发布的数据显示，截至2019年底，我国60岁及以上人口已达2.54亿，占总人口的18.1%；其中 65 岁及以上人口约 1.76 亿，占比为12.6%[1]。

IDF2019年糖尿病数据显示，中国老年糖尿病（≥65岁）人数约3550万，居世界首位，占全球老年糖尿病患者1/4，且呈现上升趋势[2]。2020年BMJ发表一项中国大陆人群糖尿病和糖尿病前期患病率的大型横断面研究显示，2017年中国成人糖尿病患病率为11.2%（WHO诊断标准）或12.8%（ADA诊断标准），且相较于年轻群体，50岁以上男性和60岁以上女性糖尿病患病率明显更高[3]。

老年糖尿病患者“情况复杂，状况多多”

老年糖尿病患者临床特点具有其特殊性，是糖尿病管理中棘手的特定人群：

◢ 老年2型糖尿病（T2DM）患者生理功能和临床表现较一般人群有其特殊性，一般可分为老年前患糖尿病和老年后新发糖尿病两种情况，以后者占大多数。两者在自身代谢水平、糖尿病临床特点、合并疾病和糖尿病并发症等均有所不同。在环境因素相似的情况下，患病越晚提示胰岛β细胞代偿能力越好；与老年前已患病者比较，老年后新发糖尿病者更多表现为明显胰岛素抵抗和胰岛素代偿性高分泌[4]。老年糖尿病患者尤其是新发糖尿病患者多表现为餐后血糖升高，即使在是联合空腹血糖和糖化血红蛋白（HbA1c）进行筛查，仍有约1/3的餐后高血糖患者漏诊[5]。◢ 低血糖风险高，无症状低血糖更常见。老年人由于许多原因而具有较高的低血糖风险，包括需要胰岛素治疗的胰岛素缺乏症和进行性肾功能不全，认知能力下降亦与低血糖的风险增加有关。一项中国老人T2DM患者横断面研究提示，中国老年T2DM患者低血糖发病率为28%[6]。老年糖尿病患者低血糖的发生常是无症状性的，临床中容易被漏诊。低血糖的发作与大血管及微血管的并发症、跌倒或骨折、认知障碍等不良事件的发生有关，严重时会发生晕厥甚至死亡，影响患者生存预后[7]。◢ 肝肾功能下降，易发生药物蓄积。老年人群合并肝脏功能不全的比例[8]约为30%，合并肾脏功能不全的比例[9]高达64 %，易发生药物蓄积，增加药物相关不良事件发生率。◢ 药物相互作用风险高。老年糖尿病患者身体器官功能减退，常合并其他疾病，NEW2D研究结果显示，年龄≥65岁新诊断糖尿病患者中，单独T2DM、T2DM合并高血压、T2DM合并高血脂、T2DM合并高血压及高血脂比例分别为30%、29%、15.2%、20.8%[14]，多种合并疾病需多重用药，不同的药物之间相互作用可能性增高，易发生药物之间的不良反应[1]。◢ 认知障碍和自我管理水平下降，用药依从性差。老年人具有较高的未识别的认知障碍比率，导致难以坚持复杂的自我护理活动（例如血糖监测、药物剂量调整等），加上很多合并疾病需要长期和一天多次服药，容易出现漏服、重复用药等问题，导致用药依从性下降[1]。老年糖尿病管理对策：权衡利弊，量体裁衣

基于老年糖尿病人群复杂的疾病特点，在临床综合管理中对于血糖控制，一方面要将血糖控制在合理的范围内，另一方面要考虑降糖方案的安全性和简便可行性，选择适合老年糖尿病患者的降糖方案。

01.了解患者自身糖调节能力和血糖控制水平：对就诊的老年糖尿病患者，有条件时可与血糖检测同步测定患者的血浆胰岛素和/或c肽浓度，结合病程、血糖变化情况了解患者胰岛β细胞分泌水平和胰岛素抵抗程度，为调整降糖治疗打好基础[4]。

02. 低血糖风险较低的药物类别是首选：2020ADA指南[10]建议，应监测老年患者的低血糖，调整血糖目标和用药方案，以最大程度地减少降血糖事件的发生，降低低血糖事件带来的主要不良后果。老年糖尿病的血糖管理以不增加低血糖发生风险为前提，根据血糖特点、结合其合并症和/或并发症情况、评估主要器官功能状态，选择安全（尤其是低血糖风险低）、有效的降糖药物。

03. 简化降糖方案：2020ADA指南[10]建议，对于老年糖尿病，在可实现的HbA1C控制目标范围内，通过简化治疗方案以减少低血糖的风险和多重用药。

DPP-4i是老年糖尿病患者有效、安全、简便的治疗选择

二肽基肽酶-4抑制剂（DPP-4i）能够升高活性胰高血糖素样肽-1（GLP-1）激素的浓度，以葡萄糖依赖性的方式刺激β-细胞释放胰岛素，同时减少α细胞分泌胰高血糖素，降低血糖的同时低血糖风险低、耐受性良好，2018版《中国老年医学会老年糖尿病诊疗措施专家共识》将DPP-4i推荐为老年T2DM降血糖药物的基础用药选择之一[4]。

•中国老年糖尿病中有效性、安全性新证

2020年发表在《Acta Medica Mediterranea》期刊的一项最新随机对照研究，探讨了DPP-4i利格列汀联合二甲双胍治疗中国老年T2DM的疗效和安全性[11]。

研究纳入2014年3月至2016年3月之间住院治疗的200例中国老年T2DM患者（患者年龄在63-87岁之间，平均年龄70.29岁），患者随机分为治疗组[使用利格列汀（5mg，每日1次）联合二甲双胍（500mg，每日3次）治疗]和对照组[使用二甲双胍（500mg，每日3次）治疗]，两组各100例患者。评价利格列汀联合二甲双胍治疗的有效性及安全性。

研究结果表明，与治疗前相比，治疗后两组患者的糖化血红蛋白（HbA1c）、空腹血糖（FPG）、餐后两小时血糖（2h PPG）较基线均显著降低（p<0.05）；与对照组相比，治疗组治疗后各指标降低更显著(图1)：

• HbA1c：治疗组HbA1c自基线的8.31%平均下降2.42%，对照组自基线的8.27%平均下降1.26%，治疗组较对照组进一步降低HbA1c达1.16%，p<0.05；• FPG：治疗组FPG从基线的9.42mmol/L平均下降4.19mmol/L，较对照组进一步降低FPG达1.71mmol/L，p<0.05；• 2h PPG：治疗组2h PPG从基线的14.28mmol/L平均下降5.81mmol/L，较比对照组进一步降低2h PPG达1.74mmol/L，p<0.05。

图1 治疗后两组患者的HbA1c、FPG、2h PPG水平

与对照组相比，治疗组治疗后患者的空腹C肽水平、2小时餐后C肽水平、空腹胰岛素水平、2小时餐后胰岛素水平、胰岛β细胞功能（HOMA-β）显著增加（p<0.05），胰岛素抵抗指数（HOMA-IR）显著减少（p<0.05）。此外，相比对照组，治疗组身体质量指数（BMI）及血尿酸水平也显著降低。

研究也体现出利格列汀联合二甲双胍的安全性，治疗组总体不良反应发生率为15%，显著低于对照组（15% vs. 26%，p<0.05）；治疗组的低血糖发生率显著低于对照组(8%vs. 15%,p<0.05）；此外，治疗组患者耳鸣、头痛、便秘、恶心、呕吐、腹痛和腹泻等不良反应发生率均显著低于对照组（p<0.05）（表1）。

表1 两组患者的不良反应发生率

•大型CVOT研究老年亚组再证长期CV和肾脏安全性

DPP-4i利格列汀在老年糖尿病患者中具有良好的心肾安全性。2020年在《Diabetes Obesity and Metabolism》杂志上发布的CARMELINA研究老年人群亚组数据分析了＜65岁、65岁至75岁和≥75岁不同年龄段老年人群，平均年龄为65.9岁(75岁以上17.4%和80岁以上5.9%)，中位随访时间为2.2年。

结果显示，与安慰剂相比，利格列汀不增加各年龄段老年T2DM患者的动脉粥样硬化性心血管事件、心力衰竭和肾脏不良事件的发生风险；在易发生低血糖的不同年龄段老年患者中，利格列汀有效降低HbA1c的同时均不会增加低血糖发生风险。CARMELINA 老年亚组分析再添利格列汀在老年T2DM人群的长期安全性证据[12]。

•DPP-4i +

作为DPP-4i中的一员，利格列汀不仅具有该类药物的所有优点（如有效地降低血糖，低血糖风险低，对体重的中性作用等），而且极少经肝肾代谢/排泄（90%以原型方式经肝脏转运，95%经肠道排泄、仅5%经肾脏排泄），独特的药学特点使利格列汀在各种肝肾功能状态患者中应用时均无需调整药物剂量；此外，利格列汀极少经肝酶CYP3A4代谢，药物相互作用风险小，与临床常见糖尿病与心血管药物之间无药物相互作用；仅5mg一个剂量，每日仅需一次，使用简便、患者依从性好（图2）。

图2 利格列汀的特点

随着我国社会老龄化的加剧，老年糖尿病人群呈现明显上升趋势，老年糖尿病的管理成为刻不容缓的任务。2018年《中国老年医学会老年糖尿病诊疗措施专家共识》推荐DPP-4i为老年T2DM降血糖药物的基础用药选择之一[4]。目前，DPP-4i家族之一的利格列汀已被纳入“国家医保目录”和“国家基本药物目录”，安全、有效、简便的利格列汀将进一步助力中国广大老年人群糖尿病管理。

参考文献：

[1].郭立新.中华糖尿病杂志.2020;12(4):196-199.

[2].Internatonal Diabetes Federation. IDF Diabetes atlas 9th Edition[EB / OL]. [2020⁃03⁃02]. https://www. diabetesatlas. org /en/.

[3].Yongze Li,et al.BMJ . 2020 Apr 28;369:m997. doi: 10.1136/bmj.m997.

[4].中国老年糖尿病诊疗措施专家共识编写组.中华内科杂志,2018,57(9):626-641.

[5].肖亚洲,等.中国老年学杂志.2008, 28(18):1871-1872.

[6].Linong Ji, et al. 79th Sci Sess of the American Diabetes Association 2019. Poster 1566-P.

[7].马媛媛,等.医学综述.2020;26(2):351-355.

[8].J R Morling ,et al. Diabet Med. 2012 Apr;29(4):488-91.

[9].Lu B, et al. J Diabetes Complications. 2008;22(2):96-103.

[10].Diabetes Care. 2020 Jan;43(Suppl 1):S1-S212.

[11].YAFENG GAO, et al. Acta Medica Mediterranea, 2020, 36:421.

[12]. Cooper ME, et al. Diabetes Obes Metab. 2020 Feb 9. doi: 10.1111/dom.13995.

[13]. 中国医师协会内分泌代谢科医师分会.中华内分泌代谢杂志, 2018 ,34( 11): 899-903.

[14].Fang Lv, et al. Journal of Diabetes Research 2019(1-2):1-9 · November 2019.

[15].利格列汀片说明书.

[16].盐酸西格列汀片说明书.

[17].维格列汀片说明书.

[18].沙格列汀片说明书.

[19].阿格列汀片说明书.

责任编辑：尹文东