早期联合治疗对糖尿病的进程有哪些影响？

自从第55届欧洲糖尿病协会年会（EASD 2019）上VERIFY研究结果发布，早期联合的观念逐渐得到糖尿病治疗领域的认可，但是关于它的讨论仍未结束。本次新的一期“合享沙龙”来到了泉城济南，来自山东大学第二医院的陈诗鸿教授担任本次沙龙主持，来自山东大学齐鲁医院的陈丽教授与来自济南市中心医院的逄曙光教授分别从VERIFY研究与疾病进程两个角度来阐述糖尿病早期联合的治疗优势。
针对不同病程、不同糖化血红蛋白（HbA1c）基线水平的2型糖尿病（T2DM）患者，强化治疗能够给他们带来怎样的长期影响？带着这个问题陈丽教授带我们重读了几个经典大型研究。VADT研究发现，强化治疗干预结束时及随访15年并未降低大血管相关并发症[1]。ACCORD研究表明，强化干预和全因死亡风险增加相关[2-3]。ADVANCE研究发现强化干预显著降低微血管事件风险，但对大血管事件及全因死亡无明显影响[4]。同时UKPDS研究提出，早期强化干预的“代谢记忆”效应能使患者持续获益[5]之所以在这些大型研究中临床终点不一致，陈丽教授认为原因是患者基线不同，所带来的远期“代谢记忆”不同。只有UKPDS研究纳入的是新诊断患者，平均HbA1c基线也比较低，而其他的研究都纳入的是病程8年以上、半数合并血管病变的患者[6-9]（图1）。

图1 各大研究入组患者平均基线与病程不同初始血糖控制不佳的不良“代谢记忆”效应会增加糖尿病并发症风险，所以糖尿病患者应尽早强化控制血糖达标，才能使患者获得长期获益[10-11]。2019年新研究结果也印证了这一点，不良代谢记忆在T2DM诊断初期即存在，并与不良结局密切相关[12]。如果在糖尿病诊断早期没有合理控制血糖，后期即使是血糖控制理想，也未能改变早期不良代谢记忆带来的不良影响[13]，再次重申了早期强化治疗的必要性。同时，陈丽教授感慨糖尿病治疗的现状不容乐观。尽管降糖药物种类日益增多，美国食品药品管理局（FDA）已批准超过40种降糖药物，但过去10年内血糖达标率仍未改善，与理想血糖管理存在差距：血糖达标率仅约50%[14-15]目前，国内外指南仍推荐以二甲双胍单药作为起始治疗药物的治疗模式[16-17]。新诊断T2DM患者中，随着时间推移，单药治疗的血糖控制失效率逐渐增加，往往需要加用第二种降糖药物控制血糖，但是临床中发现强化联合治疗时间常常延迟，启动联合时患者血糖常较高[18-19]。一项回顾性研究表明延迟强化治疗1年，T2DM患者心血管事件的风险会增加[20]，这均提示我们应尽早采取联合治疗。EDICT研究显示，与传统阶梯治疗相比，早期积极联合治疗可能对维持血糖控制更有效[22]。与二甲双胍单药治疗相比，早期联合治疗显著降低HbA1c水平[23]。早期联合治疗初始HbA1c降幅优于二甲双胍单药治疗，已得到了一定的证据支持，但是很少有证据表明早期联合在维持血糖控制或延缓疾病进展方面优于阶梯治疗。在这样的研究背景之下，研究者们设计了VERIFY研究，纳入了更早期的T2DM人群，HbA1c也更低。研究目的是评价早期二甲双胍联合维格列汀（二维联合）对比二甲双胍单药起始阶梯治疗对于新诊断的T2DM患者血糖控制的长期影响[24-25]

| 主要终点显示：

早期二维联合治疗能显著改善血糖控制，减少初始方案失败风险达49%，采用早期二维联合策略，患者将多获得2年的血糖控制时间；将有一半以上的患者，获得持续5年的长期有效血糖控制。

| 次要终点显示：

早期联合组第二次治疗失败风险显著降低26%。随访5年，早期联合组HbA1c<7%、6.5%、6%的患者比例均高于单药起始阶梯治疗组[26]研究也发现早期联合除了在血糖控制方面优于单药起始阶梯治疗，在临床安全结局也与之旗鼓相当。在整个研究过程中，早期联合治疗组与二甲双胍单药治疗组安全性无差异，均显示出良好的耐受性和安全性，低血糖发生率均低；两组特别关注的不良事件（如恶性肿瘤、胰腺炎及相关事件等）发生率均很低。同时，早期联合还有着更多获益：早期联合组体重随访5年期间没有显著增加，且首次发生大血管事件风险的患者数量有减少的趋势[26]（图2）。

图2 两组治疗方案首次发生大血管事件的比例
VERIFY为早期联合的长期获益提供更有力的证据，带来了现有的T2DM管理指南的改变，基于这样的结果，最新2020美国糖尿病协会（ADA）指南明确推荐对于部分患者可以在治疗初期即考虑联合治疗，以延长治疗失效的时间[27]早期联合——改变糖尿病疾病进程的重要里程碑在当今T2DM患者的临床管理中，治疗模式的选择一直是大家关注和热议的问题，到底是选择阶梯治疗还是早期联合治疗方案，也是医师们一直争论的热点。逄曙光教授认为要先了解糖尿病的发病机制，才能判定哪种治疗方案更合适。糖尿病发病机理复杂，有着胰岛素抵抗、肠道菌群异常、免疫失调等[11]多重致病机制[28]。胰岛素抵抗和β细胞功能衰竭是T2DM发生的主要病理生理基础。在诊断T2DM时，β细胞功能已经丧失了50%，随着疾病进展过程中β细胞负荷也逐渐加重。β细胞在糖尿病的不同阶段受不同程度高糖的损害，高糖毒性是诱导β细胞去分化的重要原因之一，而去分化、再分化又会导致β细胞功能衰竭[29-30]，所以逄曙光教授指出早期干预去除高糖状态，保护β细胞是治疗的关键。针对糖尿病的多重发病机制，已有多种作用于不同靶点的降糖药物[31]。单药治疗机制单一，传统阶梯治疗方案随病程进展需不断增加用药，但是临床中增加用药往往存在延时，不能及时控制血糖，难以帮助大部分患者达标[32]，这便是传统阶梯治疗的局限性。而VERIFY研究证实了早期联合在保障良好安全性的同时，有着更好、更持久的降糖效果。最新大型队列研究 ：早期联合不仅带来良好血糖控制，更可减少长期大小血管并发症及死亡风险；有助于克服临床惰性，减少高血糖暴露的时间。

目前已经有那么多降糖药物，选择怎样的联合呢？

国内外权威医学组织一致推荐二甲双胍+二肽基肽酶-4（DPP-4）抑制剂联合，低血糖风险低，不影响体重。同时，逄曙光教授指出DPP-4抑制剂中的维格列汀与二甲双胍机制互补，改善胰岛素抵抗同时恢复胰岛功能[33]；促进夜间胰岛素分泌，抑制胰高糖素分泌[34]，相较其他药物更为合适。维格列汀50mg bid 24h对DPP-4抑制率为95.4%，高于西格列汀和沙格列汀[35]；一项大型研究，对于二甲双胍和其他传统OAD联合治疗血糖控制不佳的T2DM患者，加用维格列汀治疗,FPG降幅达2.4mmol/L，优于沙格列汀和西格列汀[37]（图3）。

图3 与其他DPP-4抑制剂相比维格列汀50mg BID FPG降幅更大
但是早期联合患者可能因为加药依从性问题，从而导致血糖控制不佳，单片复方制剂或成为他们的优选方案。与自由联合相比，维格列汀二甲双胍固定复方制剂治疗依从性高达98.9%[38]，从而提高患者依从性，能减少患者并发症及住院费用，带来长期获益。讨论

两位主任在结束了他们的分享之后，与会的其他教授各抒己见，也纷纷表达了他们独到的见解。

有教授认为当今T2DM患者需求的治疗模式需满足两个条件：

• 尽快改善高糖状态；

• 减少大血管及微血管并发症的发生风险，早期联合更能满足患者需求。

有的主任提出，糖尿病患者大多数合并有其他基础疾病，患者每天面临服用复杂的药物种类甚至还有繁复的服药方式，依从性大大降低，是影响血糖控制的一个重要原因，而使用单片复方制剂来早期联合能减少并发症的发生的同时，依从性得到了保障，一举两得。

也有教授提出，目前存在临床惰性，治疗方案调整不及时主要原因是医生担心患者低血糖风险，还有患者依从性的降低，而相比传统阶梯治疗，早期联合有助克服临床惰性，维格列汀二甲双胍固定复方制剂低血糖风险低，用药方便，可以很好的解决这个问题。

在大会的最后陈诗鸿教授对本次沙龙进行了总结：我国T2DM患者血糖控制情况仍然严峻，还需要医生与患者共同努力。VERIFY研究早期联合能带来长期获益，二维早期联合优势明确，新型维格列汀二甲双胍固定复方制剂疗效确切、依从性高，为临床提供了更好的选择。

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MMCC号EU62010363有效期2021-10-12，资料过期，视同作废。