2020ASN前瞻|慢性肾病负担沉重，新型MRA药物能否带来突破？

炎症和纤维化——慢性肾病发生发展的关键通路。
慢性肾病（CKD）作为糖尿病常见并发症之一，是终末期肾衰竭的主要原因[1]，也是心血管疾病的独立危险因素。 在引起CKD的病因中，糖尿病是首要原因。2020年发表在Lancet上的研究显示，23%的CKD是由糖尿病引起的[2]。 2016年，NEJM发表了关于中国住院患者的调查研究。研究显示，从2011年开始，因CKD合并糖尿病而住院的患者超过了肾小球肾炎导致的CKD患者，并且差距逐年扩大[3]。

图1 2010年~2015年中国CKD住院患者数据遗憾的是，CKD早期症状并不明显，随着病情迁延，给患者带来了沉重的疾病负担。10月23日， 2020美国肾脏病学会（ASN）将发布肾病领域的一项重磅研究结果，即FIDELIO-DKD研究，其在研药物Finerenone的肾病复合终点试验结果将随之揭晓。这一新药作用于盐皮质激素受体（MR），抑制MR的过度激活，在CKD合并糖尿病患者控制肾脏和心血管事件进展中有突出表现，极有可能成为延缓CKD进程的一匹“黑马”。Finerenone究竟在机制方面有何优势？能给CKD合并糖尿病的治疗带来什么样的变化？
炎症和纤维化导致糖尿病肾病进展的关键研究表明，代谢（血糖控制不佳等）、血流动力学改变（血压和/或肾小球内压升高）、炎症和纤维化是驱动CKD合并糖尿病的关键因素。这些因素会导致肾小管间质损伤与炎症、肾小球硬化、系膜扩张及肾小球肥大，从而引起肾脏纤维化，进而发展为CKD。目前CKD合并糖尿病患者的治疗方法主要针对血流动力学和代谢因素，针对炎症和纤维化的治疗方法十分罕见[4-6]。有循证医学证据证明，炎症和纤维化是CKD进展的独立危险因素[7,8]。 MR是器官发生炎症和纤维化的关键环节之一。 MAR通过激素信号的传递和激活醛固酮靶基因的表达，调控多种生理病理反应。生理状态下，盐皮质激素与受体结合，以调节血压、维持人体水和电解质的平衡。但在血浆醛固酮水平异常升高或高盐负荷等情况下，MR被过度激活，会促使多种细胞表达促炎、促纤维化的基因转录增加，从而引起炎症和纤维化[6,9]。 炎症和纤维化广泛地影响肾脏、血管和心脏，导致肾小球、肾小管损伤、蛋白尿、肾脏血流改变及肾脏损伤[6,10]；导致血管重构、内皮功能障碍以及血管壁变硬等血管损害[11,12]；同时，还会导致心肌肥大、心室重构、冠脉血流减少、心肌缺血/梗死以及心肌损伤等心脏的损害[10,11]。 因此，阻断MR过度激活可能减缓器官炎症和纤维化，从而延缓其介导的CKD进展。由于MR过度激活是导致CKD进展的重要因素，因此以抑制MR激活为靶点，一直是研究者探索CKD治疗的重要方向[6,12]。MRA可以与MR结合，抑制细胞促炎症、促纤维化基因转录[13-15]，抑制炎症和纤维化，以此降低肾脏、血管和心脏损伤（如图2）。

图2 MR受体在炎症与纤维化中的作用
研究证明，Finerenone在抑制肾脏的炎症和纤维化的mRNA表达上有显著效果[16]。OPN、PAL-1及MMP-2的表达水平都显著下降。在心脏抗炎和抗纤维化方面，Finerenone同样有突出表现。动物实验显示，与对照组相比，Finerenone能够显著降低心肌胶原纤维含量，从而抑制纤维化过程，其差异具有统计学意义[17]。同时，在抑制心脏炎症方面，Finerenone明显降低了心肌炎性细胞水平，且巨噬细胞标记物（CD68）的水平明显低于其他治疗方案组[17]。临床前研究结果表明，等效利尿肽剂量的Finerenone能够更有效地抑制心脏炎症反应和纤维化。在此基础上，临床研究显示，Finerenone可以减少慢性肾病合并糖尿病患者的蛋白尿水平，而对血压无显著影响。 在副作用、特异性等方面，Finerenone作为非甾体类选择性MRA，与其他MRA药物相比存在着明显优势。 研究人员对比了螺内酯、依普利酮和Finerenone的差异。其中，螺内酯和依普利酮都可能通过影响性激素，引起男性乳房发育症[19]。相比螺内酯和依普利酮，Finerenone对MR有更高选择性[17-20]。在FinerenoneⅡ期临床试验中，患者并没有出现明显性征变化[21-24]。相比螺内酯和依普利酮组患者血钾升高显著，Finerenone组患者血钾仅轻微升高。综合来说，Finerenone相比之前的MRA药物，对MR有更高选择性，且在肾脏和心脏的靶点分布较为均衡；在肾脏和心脏获益的同时，具有较好安全性。小结2型糖尿病是导致CKD的主要病因之一。2019年，全球约有160百万人患有CKD合并糖尿病。CKD的进展是多重因素作用的结果，但是，CKD现有治疗主要针对高血压、高血糖的控制，尚缺乏有效抗炎症、抗纤维化的治疗手段。 Finerenone抑制MR过度激活，发挥抗炎症和抗纤维化作用，能够使CKD合并2型糖尿病患者的肾脏和心脏等靶器官均有收益，且具有较好安全性。2020年10月23日， 2020ASN会议上将公布Finerenone在CKD合并2型糖尿病中展开的Ⅲ期临床研究结果，该研究主要目的是评价该药物是否减少肾脏复合终点时间，同时也将评价对心血管复合事件的影响。研究结果将为临床管理CKD合并2型糖尿病患者带来重要参考信息，让我们共同期待和关注。

参考文献：

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