【极养视界】肠道菌的“秘密武器”——短链脂肪酸

• 肠道菌的“秘密武器”——短链脂肪酸

撰写｜Lin Wang PHD

校稿｜Haoran PHDSimon PhD Candidate

编审｜Xinyin PHD, RD 编辑｜Mandy Wu 设计｜Fay

引言

肠道菌群的组成和功能在肥胖与代谢性疾病中起着至关重要的作用。有研究表明，肥胖及相关疾病的发病与肠道菌群的种类、丰度以及细菌基因和代谢途径的表达被改变有关，但其中的作用机制尚不明确。 益生菌和益生元是否会成为治疗能量代谢性疾病的“新型武器”？今天，极养君就来为大家深度剖析一下。

文章纲要

• “带着细菌一起玩儿”：肠道钟意什么样的细菌？
• 短链脂肪酸：肠道菌的“秘密武器” －丁酸：“秘密武器”中的“超级英雄” －乙酸和丙酸：和“超级英雄”共同作战？
• 获取更多“秘密武器”的窍门
• 极养君点评

那么，

益生菌是如何得到肠道的“青睐”呢？

这就要从它们的“秘密武器”说起啦！

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短链脂肪酸：

肠道菌的“秘密武器”

肠道菌与我们是共生关系。要想了解肠道菌的“秘密武器”，那就要先说说，我们需要它们“做”什么？这就需要提到人类的第七大营养素——膳食纤维！！！为什么这么说呢？因为我们每天吃进去的膳食纤维不是由肠道直接消化的，而是通过一类名为短链脂肪酸（short chain fatty acids，SCFAs）产生菌的消化作用来完成，进而把SCFAs排出作为送给宿主的“秘密武器”。服用可溶性膳食纤维可改善肠道菌群组成，促进大量内源性SCFAs的形成， SCFAs的作用可能是通过SCFAs传感受体（SCFAs sensing receptors，GPR41/GPR43）实现的[4]。乙酸、丙酸和丁酸是肠道中主要的SCFAs[5]；作为大肠细胞的主要能量来源，SCFAs调控着肠道内多种营养物质的吸收及激素产生，广泛参与能量代谢[6]（图1）⬇️

▲ 图1

SCFAs广泛参与机体能量代谢

例如：

• 肠脑轴的信号分子：动物实验证明循环SCFAs可以通过血脑屏障，作为肠-脑轴（Gut-Brain Axis）的信号分子，直接为神经细胞提供能量[7]。
• 胰岛细胞调节剂：SCFAs直接调控胰岛β细胞的数量和功能，增加单糖吸收和转移至肝门静脉循环，调节宿主的能量平衡和代谢。
• 防控糖尿病：有研究显示，服用产丁酸菌或乙酸菌可有效预防、控制糖尿病[8]。
• 调节免疫系统：SCFAs能够直接调控小鼠结肠调节性T细胞（cTreg）的数目与功能，从而使小鼠免受结肠炎之苦，但目前尚无相关人体试验数据支持这一结论。

从上述证据不难看出，人体摄入可溶性膳食纤维不仅能改善肠道菌群组成，更可以促进大量内源性SCFAs的形成，参与体内能量代谢，对于调节机体能量平衡和改善肥胖、糖尿病、结肠炎等慢性问题都是大有裨益。

那么，

面对这么多不同种类的SCFAs，

我们的身体是不是有所偏好呢？

丁酸

“秘密武器”中的

“超级英雄”

研究发现，结肠上皮细胞的健康主要依靠的是丁酸，其次是丙酸和乙酸。可以说，丁酸是SCFAs中调节能量代谢的“超级英雄”，主要表现如下：

浓度高｜丁酸盐是人体肠道内丁酸盐产生菌（Butyrate-producing bacteria，BPB）发酵的终端产物，在人体结肠内的最高浓度可以达到5mM左右。

供能多｜丁酸是结肠粘膜上皮细胞的主要能量来源，约占SCFAs耗氧所产能量的70%，为动物提供了高达30%左右的维持能。丁酸盐还能抑制病原微生物的生长繁殖，增加有益菌群数量，改善肠道微生物菌群。

“节食”好帮手｜丁酸盐可以节食，这么厉害吗？

• 在肥胖小鼠模型中，口服丁酸盐可以通过刺激迷走神经引起持续的饱腹感，从而减少食物摄入量；同时促进脂肪氧化，从而有效预防饮食诱导的肥胖、胰岛素抵抗、高甘油三酯血症和肝脂肪变性等，且没有发现其他明显的副作用[9]。
• 随着生活水平的提高，肥胖者好吃不动，随之而来的糖尿病和心血管疾病在肥胖者中呈现出高发病率和死亡率。针对于此，丁酸可以“通知”宿主要“节食”，刺激胰腺分泌，增加胰高血糖素和胰岛素水平，提高胰岛素敏感性，调控糖脂代谢[10]。研究显示超重人群长期服用丁酸盐后体质量减轻， 脂肪堆积减少。

“饿死”坏肿瘤｜丁酸不仅在抑制肥胖中大显身手，还被报道可以“饿死”肿瘤细 胞！！这又是通过什么方式实现呢？

• 丁酸是一种强效的组蛋白去乙酰化酶（histone deacetylase，HDAC）抑制剂，可以在体外和细胞内环境中通过抑制线粒体乙酰化酶3抗体（Mitochondrial acetylase3，SIRT3）的活性，显著降低丙酮酸脱氢酶（pyruvate dehydrogenase，PDHA）的丝氨酸293位点的磷酸化水平，从而激活乙酰化丙酮酸脱氢酶复合体（Acetated pyruvate dehydrogenase complex，PDC），削弱肿瘤细胞的有氧糖酵解，使进入线粒体的能量代谢被激活。
• 丁酸抑制电子传递链的活性，使肿瘤细胞线粒体的代谢压力显著增加，促进肿瘤细胞的特异性凋亡，抑制肿瘤的生长[11]。

就这样双管齐下，丁酸就可以成功“饿死”肿瘤细胞啦！当然，这是从体外实验得出的结论（图2），至于到具体的临床应用，还需要进一步的试验来证明。

▲ 图2

丁酸通过增加线粒体代谢压力，

促进肿瘤细胞特异性死亡

乙酸和丙酸

和“超级英雄”

共同作战？

除了上面介绍的丁酸，乙酸、丙酸对能量代谢也有重要的调控作用。乙酸是所有菌群产生量最大的一种SCFAs， 能被大脑、心脏和外周组织氧化利用；丙酸则可以影响肝脏和胆固醇代谢。肥胖患者粪便中SCFAs总量比体重正常者高，且各种SCFAs的比例也发生改变；BMI低者粪便中乙酸盐比例相对高。需要指出的是，由于大多数研究数据来源于动物和体外研究，SCFAs在人类能量和基质代谢中的重要性还有待充分确定。

SCFAs“集团作战”优于丁酸“单兵作战”？｜有研究人员报道服用产丁酸菌或乙酸菌可有效预防、控制糖尿病。临床试验发现上述三种SCFAs的混合物在血糖正常的观察对象（BMI: 25–35kg/m2）中应用，可以有效控制体重、促进空腹脂肪氧化、增加静息能量消耗、降低空腹血糖、改善糖脂代谢紊乱[12]。但是，目前尚未有数据比较SCFAs混合物与丁酸盐对改善肥胖的效果。Nature上发表的一篇文章报道膳食纤维引起的乙酸增加会刺激啮齿类动物副交感神经系统触发胰岛素分泌，促进胃泌素（gastrin）和胃饥饿素（ghrelin）释放，提高食欲，导致增加的食物摄入，引起甘油三酯升高、肝脏和肌肉脂肪堆积，以及恶化肥胖相关的代谢性疾病[13]（图3）。 这样看来，丁酸、乙酸和丙酸对能量代谢的调控是否是“统一阵线”还有待考察。

▲ 图3

乙酸促进啮齿类动物肥胖和胰岛素耐受

综上所述，丁酸、乙酸和丙酸均参与能量代谢的调控，其中丁酸及丁酸盐在抑制肥胖和拮抗肿瘤中的活性已经较为明确，但三者是否可以构成“统一阵线”还有待考察，临床中应用SCFAs混合物应持谨慎态度。

作为益生菌与宿主作用的桥梁，

SCFAs的健康益处如此之多，

那我们如何才能够获得更多的SCFAs呢？

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获取更多“秘密武器”的窍门

其实，增加体内SCFAs这个“秘密武器”库存的最好窍门都涵盖在下面这幅图里面了（各位读者，你们看出来了吗？），下面，我们来逐个剖析：

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膳食纤维

据前文所述，我们知道，要想增加SCFAs，似乎最简单粗暴的方法就是增加膳食纤维的摄入。那么，这套理论背后有证据支持吗？

• 支持：有科研发现显示，富含膳食纤维的饮食可以调节2型糖尿病患者的肠道菌群，增加特定的肠道益生菌 - 这些特异菌株比其他的短链脂肪酸产生菌有更强的生态竞争力，发酵产生的能量和短链脂肪酸都更多[14]。因此，理论上讲，吃进去足够量的膳食纤维，就能得到更多的“秘密武器”。
• 谨慎：然而，研究人员注意到①不同的膳食纤维对于肠道菌群的调节作用存在差异；②肠道菌群构成的个体间差异会导致膳食纤维干预的个体化应答的不同。

根据上述证据不难推断，虽然膳食纤维利于肠道菌群及SCFAs的产生，但盲目地通过增加膳食纤维的摄入来补充SCFAs未必能够达到预期的良好效应，应该在对自身的肠道菌群有更加清晰的了解后（如菌群构成及丰度）再确定相应的个性化饮食调整。

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益生菌

相比于膳食纤维，补充益生菌似乎是更为直接，尤其是可以产生SCFAs的菌种。

• 支持：益生菌直接补充进体内的有益菌，除了可促进SCFAs的生成，还可有效抑制有害菌及病原微生物，作用不依赖于肠道微环境。
• 谨慎：益生菌属于外源性细菌，长期服用可能会影响人体自身产生益生菌的能力。另外，有研究表明，对健康个体有益的菌被接种到因疾病破坏肠道菌群的个体肠道内后， 可能对宿主的健康造成严重后果，且这种不良作用跟菌株与宿主菌群的相互作用密切相关。这一研究结果提醒：在给炎症性肠病病人服用丁酸盐产生菌之前需要进行严格的安全性评估。同时，益生菌的安全性评估需要用肠道菌群失调的动物模型进行[15]。

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益生元

“益生元”是指能够被宿主的菌群选择性利用并转化为有益于宿主健康的物质，全球市场上有多个作为益生元的碳水化合物产品，但迄今只有四个是具有良好人体试验数据支持的，即菊粉、低聚果糖、低聚半乳糖和乳果糖。

• 支持：益生元为益生菌提供产生SCFAs的“食物”，促进益生菌而不是有害细菌增长，特别是在远端结肠的细菌的增长。与益生菌比较，益生元的安全性更高，更易获取。
• 谨慎：益生元的种类及糖链的链长对人体健康的有益作用存在差异，相同益生元在肠道中对不同的细胞可能会引起不同的效应。各种特定益生元的精准复配和协同应用需要制定统一标准和专业指导。

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精准营养势在必行！

上述的策略都有相应的一些理论和实验的支持，但是，这些策略的成功实施都离不开“精准”二字，因为如果我们对于个人的身体状况、肠道菌群组成、饮食习惯等没有全面的了解，上述这些策略的实施将是举步维艰！！！因此，要想通过SCFAs来干预机体的代谢问题，那么就需要围绕下述几个方向来展开：

• 定义“健康肠道菌群”：肠道体外模拟模型筛选 “健康肠道菌群”，其标准为：菌群的生境内多样性高、双岐杆菌数量丰富、BPB数量丰富，丁酸产量高；目前关于“健康菌群”的定义以及与代谢疾病相关的菌群失调特征仍然存在一定争议，这也增加了设计个性化的干预方案来对抗代谢性疾病的难度。
• 根据肠道菌群来补充膳食纤维：详细分析肠道菌群的构成，补充适当的膳食纤维（如增加“益生元”的摄入或高产丁酸的抗性淀粉等），增加SCFAs的产量；
• 粪菌移植：将体外筛选扩增的BPB通过粪菌移植（fecal microbiota transplantation，FMT）的方式移植到菌群失调的患者中，增加丁酸盐的产量。目前来说，FMT短期是相对安全的，但研究远期安全性的数据极为缺乏。

极养君点评

• 带着益生菌“一起玩儿”的肠道才会更健康！
• 肠道菌群通过“肠-脑”信号传递影响宿主的行为或情绪！
• 短链脂肪酸是肠道菌的“秘密武器”， 丁酸、乙酸和丙酸均参与能量代谢的调控，其中丁酸及丁酸盐在抑制肥胖和拮抗肿瘤中的活性最为明确！无论是作为一种独立的治疗手段，还是作为干预措施的一部分，调节肠道菌群或短链脂肪酸构成在治疗肥胖及相关疾病上都具有很大的潜力。
• 可溶性膳食纤维、益生菌、益生元都可以作为增加肠道菌威力的“秘密武器”，不仅能改善肠道菌群组成，更可以促进大量内源性短链脂肪酸的形成，参与体内能量代谢！
• “精准营养干预”需要在干预前对肠道菌群进行描述并考虑患者的特征（临床背景和生活方式）后进行！

参考文献

[1] Sender R, Fuchs S, Milo R, Revised Estimates for the Number of Human and Bacteria Cells in the Body. PLoS Biol. 2016; 14(8):e1002533.

[2] Motevaseli E， Dianatpour A， Ghafouri-Fard S，The Role of Probiotics in Cancer Treatment: Emphasis on their In Vivo and In Vitro Anti-metastatic Effects. Int J Mol Cell Med. 2017; 6 (2):66-76.

[3] Rios AC， Maurya PK， Pedrini M， et al. Microbiota abnormalities and the therapeutic potential of probiotics in the treatment of mood disorders. Rev Neurosci. 2017; 28(7):739-749.

[4] Perry RJ， Peng L， Barry NA，et al. Acetate mediates a microbiome-brain-β-cell axis to promote metabolic syndrome. Nature. 2016; 534(7606):213-7 [5] Seheppaeh W，Bartram H P，el a1．Role of short-chain fatty acids in the prevention of colorectal cancer. Eur J Cancer. I995; 31A:1077—1080．

[5] Kasubuchi M， Hasegawa S， Hiramatsu T， et al. Dietary gut microbial metabolites， short-chain fatty acids， and host metabolic regulation， Nutrients. 2015; 14: 7(4):2839-49.

[6] Hu J， Lin S， Zheng B， Cheung PCK， Short-chain fatty acids in control of energy metabolism， Crit Rev Food Sci Nutr. 2018; 58(8):1243-1249.

[7] O'Keefe SJ， Diet， microorganisms and their metabolites， and colon cancer. Nat Rev Gastroenterol Hepatol. 2016; 13(12):691-706

[8] Nihei N， Okamoto H， Furune T， et al. Dietary α-cyclodextrin modifies gut microbiota and reduces fat accumulation in high-fat-diet-fed obese mice. Biofactors. 2018; 7. doi: 10.1002/biof.1429

[9] Tan J， McKenzie C， Potamitis M， et al. The role of short-chain fatty acids in health and disease. Adv Immunol. 2014; 121:91-119

[10] Kasubuchi M， Hasegawa S， Hiramatsu T， et al. Dietary gut microbial metabolites， short-chain fatty acids， and host metabolic regulation. Nutrients. 2015; 7(4):2839-49

[11] Sha Xu， Cai-Xia Liu， Wei Xu， et al. Butyrate induces apoptosis by activating PDC and inhibiting complex I through SIRT3 inactivation. : Signal Transduction and Targeted Therapy. 2017; 2， e16035

[12] Canfora EE， van der Beek CM， Jocken JWE， et al. Colonic infusions of short-chain fatty acid mixtures promote energy metabolism in overweight/obese men: a randomized crossover trial. Sci Rep. 2017; 7(1):2360

[13] Perry RJ, Peng L, Barry NA，et al. Acetate mediates a microbiome-brain-β-cell axis to promote metabolic syndrome. Nature. 2016; 534(7606):213-7

[14] Zhao L，2， Zhang F， Ding X，et al. Gut bacteria selectively promoted by dietary fibers alleviate type 2 diabetes. Science. 2018; 359(6380):1151-1156

[15] Zhang Q， Wu Y， Wang J， et al. Accelerated dysbiosis of gut microbiota during aggravation of DSS-induced colitis by a butyrate-producing bacterium. Sci Rep. 2016; 6:27572.

[16] Rossen NG， MacDonald JK， de Vries EM， et al.Fecal microbiota transplantation as novel therapy in gastroenterology: A systematic review. World J Gastroenterol. 2015; 21(17):5359-71.

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