魏来：NASH药物的分类和机制 | 中国消化医师年会
导读
2018年中国消化医师年会（CGHC）于2018年7月20日至22日在中国武汉举行。本次会议上，北京大学人民医院的魏来教授带来了“NASH药物的分类和机制”的报告，医脉通整理如下，以飨读者。
魏来教授
非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）是全球最常见的慢性肝病，疾病谱包括非酒精性肝脂肪变（NAFL）、非酒精性脂肪性肝炎（non-alcoholic steatohepatitis，NASH）、肝硬化和肝细胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）。
据估计，我国目前因NASH导致的肝硬化约为109万，预计到2030年，将增加到232万。目前还没有专门治疗NASH的药物，NASH特异性治疗物的研发迅猛，涉及多靶点、多机制。
一、NASH的形成
这里仅仅介绍主要的机制，特别是已经有靶向药物的机制。实际上，NASH的机制远比这里介绍的复杂。正常肝脏中的脂肪含量通常小于肝脏总量的5%。当存在肥胖、高甘油三酯血症、2型糖尿病和代谢综合征时，上述临床情况会导致血脂升高，过多的脂肪会在肝脏沉积，导致肝脏脂肪变。当肝脏脂肪变大于或等于5%时，即发生肝脏脂肪变（NAFL）。一旦肝脏发生脂肪变，最重要的问题机制是胰岛素抵抗。胰岛素抵抗后，糖类和脂肪代谢障碍，机体能量消耗减少，储集增多，能量过度后，便出现脂肪的生成。脂肪生成增多后，游离的脂肪酸就会增多，导致肝脏的线粒体功能受到影响，便会导致两种结果：一是引起肝脏细胞凋亡，一是引起氧化应激。细胞凋亡后，便会引发细胞炎症，进而引起肝内枯否细胞活化，枯否细胞活化会释放细胞因子，该细胞因子刺激肝脏的星状细胞活化，星状细胞活化后导致胶原生成增多。如此，当肥胖、高甘油三酯血症、2型糖尿病和代谢综合征种种因素存在的情况下，出现了一系列连锁反应，从包括肝脏脂肪生成增多到肝脏炎症到肝纤维化三个主要过程。
除肝脏之后，肠道也是NAFLD发生的重要原因之一。肠道产生的胆汁酸进入肝脏后，会引起法尼酯X受体（FXR）的活化，进而刺激脂肪的从头合成。脂肪的生成增多，同时脂肪降解减少，导致NAFLD的发生。
二、NASH的药物机制
这里仅仅介绍已经上市用于其他疾病，并且相关指南推荐的药物；以及已经进入3期临床试验的药物。下面我们从针对脂代谢（胰岛素抵抗、脂肪生成）起作用的药物、抗氧化抗炎（炎症及细胞凋亡）药物、抗纤维化（通过对炎症因子的控制减少星状细胞的活化）药物三种途径讲解不同的药物机制。
01
脂代谢
胰岛素抵抗发生时，可使用胰岛素增敏剂。最常用的胰岛素增敏剂是吡格列酮。
抑制脂肪生成，尤其是抑制胆汁酸途径的药物包括FXR配体，如奥贝胆酸（OCA），其可阻碍法尼酯X受体的活化，进而减少脂肪的从头合成。
促进脂肪得降解的药物包括PPAR激动剂，如Elafibranor，其能够刺激PPARα、β，从而促进脂肪的降解。
02
抗氧化抗炎
针对炎症及氧化应激的药物包括抗氧化剂如维生素E；
抑制细胞凋亡的药物如ASK-1（凋亡信号调节蛋白1）抑制剂（Selonsertib），可以在细胞凋亡阶段抑制细胞的凋亡。
03
抗肝纤维化
最后一条通路是抑制枯否细胞炎性因子的释放，如趋化因子CCR2/5拮抗剂Cenicriviroc，抑制枯否细胞释放细胞因子。
但是，作为NAFLD的罪魁祸首，肥胖、高甘油三酯血症、2型糖尿病和代谢综合征的处理与治疗也非常重要。例如改变不良生活方式、减肥药、不饱和脂肪酸、降脂药（他汀）、二甲双胍以及人胰高糖素样肽-1（GLP-1）类似物利拉鲁肽、血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂等。
三、NASH药物的分类
这里仅仅介绍已经上市用于其他疾病，并且相关指南推荐的药物；以及已经进入3期临床试验的药物。总的来说，NAFLD的治疗药物分为非NASH特异性药物和NASH特异性药物。
01
非NASH特异性药物
非NASH特异性药物主要包括胰岛素增敏剂（吡格列酮）和抗氧化剂（维生素E）。PIVENS研究评估了吡格列酮和维生素E用于脂肪肝的疗效。主要研究终点为NAS评分改善2分，肝纤维化无恶化。研究结果显示，对照组的NAS改善率为19%，吡格列酮和维生素E组的数据分别为34%和43%。但是，非NASH特异性药物在中国患者中长期应用的疗效和安全性尚待明确。
02
NASH特异性药物
目前进入Ⅲ期临床试验的NASH特异性药物分为3类：胰岛素抵抗与脂肪降解、抗氧化抗炎和抗纤维化的药物。
目前NAFLD/NASH临床试验Ⅱa期的药物众多，但是研究前景尚不明确。因此，目前为止，改变不良生活方式，加强锻炼，可以帮助患者之间达到脂肪肝的改善。
四、总结
➤ 目前还没有批准的药物用于NAFLD/NASH。
➤ 目前有多个改善脂肪代谢（降低肝脏脂肪含量）、抗炎（包括抗氧化、抗凋亡）、抗纤维化的药物正在进行Ⅱ期和Ⅲ期的临床试验。
➤ 临床试验的数据显示对脂肪变性、炎症和纤维化有改善作用。
➤ 几类作用机制不同的药物的联合使用也许能起到更好的效果。
➤ 由于不同地区人群基因背景和长期饮食成分的异质性，对这些药物的长期疗效和安全性研究至关重要，特别是考虑到这些药物潜在的对代谢的不利影响。
