胰岛素治疗糖尿病，这两个指标决定了治疗的成效

作者陈刚大夫 副主任医师

前几天，我写了一篇文章，“低血糖低风险治疗策略下的糖尿病友，如何制定血糖控制目标和自我血糖监测方案？”。文章中，对不用药物或使用低血糖风险很小的治疗策略下，血糖控制目标是达到或接近正常，自我监测以餐后2h血糖为重点。

文章中有一张我自己制作的表格。再看看：

这张表格中说，低血糖风险最大的是预混胰岛素。这是我自己的认识。

有一句名言：“胰岛素是为智者准备的良药”，这种“智者”的要求，在预混胰岛素的使用上，或许更加鲜明。鉴于它低血糖风险的可能，我们在使用它之前就要做些功课。

糖尿病被诊断以后，生活方式干预下，启用了二甲双胍等一系列低血糖风险小的药物之后，如果糖化达标了，当然更好。如果不能达标，就要考虑增加降糖力度，此时，胰岛素促泌剂和胰岛素常常就被加用了。

此时对于胰岛素的使用，可以启用长效胰岛素类似物联合口服降糖药物，也可以启用预混胰岛素及类似物，当然，也可以使用一天4针或胰岛素泵的强化治疗策略。

预混胰岛素及类似物由于“兼顾”基础和餐时胰岛素，对以谷类主食为主的国人而言，在降低餐前血糖的同时，更多的兼顾了餐后血糖，使得糖化达标的可能性更强大。加上它注射次数要比4针更少，价格也相对适中，所以，在国人胰岛素的使用比例中占有非常大的份额。

曾经有一项关于“诺和锐30的1-2-3研究”。它报道了使用诺和锐30预混胰岛素类似物，每天1针、2针、3针的剂量调整与达标比例及低血糖的风险情况。经过系列调整，研究中的达标率如下：

这个达标（<7%）率是这样的：

每天1次注射，可以使41%的糖友糖化达标；

每天2次注射，可以使得70%的糖友达标；

每天3次使用，达标率升高到77%。

如果用糖化达标值6.5%来评估的话，达标率会略低。

对这项研究的解读，仁者见仁智者见智。

我得到的认识除了“使用诺和锐30预混胰岛素类似物达标率高、低血糖风险少”等常规认识以外，还有：

1、即使1天3针，也不一定使得糖化能降低到7%以下。个人觉得，这应该和糖友的胰岛功能有关系。所以，有种说法是“1型糖尿病友是不建议使用预混胰岛素的”，其实LADA在胰岛功能被严重破坏之前是也可以使用的（2017年的中国指南有类似的词句）。胰岛功能很差的2型使用预混也是很难达标的。达标的关键是胰岛功能的强大与弱小。

为什么会出现这种情况？这与预混胰岛素的特性有关。

我们自身的胰岛素分泌有基础分泌和餐时分泌。如果一天用1次预混胰岛素就能把糖化达标，那就类似于：上坡时，有人拉你一把，走平路时，自己还能维持走路。即使一天早晚餐前2次注射，中餐时的餐时胰岛素也只能用其早餐注射的预混胰岛素中的中效部分来替代，但是它并不是“餐时胰岛素”啊！如果血糖良好，只能是这个时候你自身的胰岛功能还能帮得上忙。

胰岛素注射，包括激素补充或替代，这是几年前的提法了。一天一次注射，就类似激素补充，关键时候“兄弟拉你一把”；一天3次注射就接近了激素替代。前者是用外援胰岛素帮着自身胰岛功能来维持血糖，而后者则是外援胰岛素唱主角，自身胰岛功能对血糖高低的调控能力就非常有限了。

当您血糖低下来，如果自身的胰岛功能还不错，它就会“调节性”减少甚至停止分泌，甚至分泌胰高血糖素；当您的血糖偏高的时候，自身的胰岛功能也会相应的分泌增加。所以，一天打一针，一般剂量较小，这也说明胰岛功能还不错。当一针不达标，而采用2针甚至3针的时候，说明自身的胰岛功能就已经很差了。此时的胰岛素剂量就会逐渐加大。当血低下来，自身的胰岛素也不分泌了，但它的自我调节能力很有限，此时您注射的外援胰岛素活性如果还很大的时候，就会低血糖。当血糖升高，自身胰岛功能“加大油门”地干活，加上此时您注射的外源性胰岛素的作用，仍不能维持时，就会高血糖了。

预混胰岛素含有固定比例的短效（速效）以及中效组分，所以就有了作用的谷峰。在它谷峰的时候，我们自身的胰岛功能会相对进行增减。当我们自身胰岛功能还不错的时候，使用胰岛素的剂量就较少，低血糖风险也少（即使多使用一点，一般也不会发生严重低血糖，因为自身胰岛功能的调节还不错吗）；而当自身胰岛功能很差的时候，血糖的调控就更依赖外援胰岛素，剂量就会很大，血糖波动也会因为其作用的“谷峰”而加大。当然，低血糖风险也会增加。

2、口服降糖药的降糖幅度有限，而胰岛素降糖作用非常强大。那23%不能达标糖化7%、40%不能达标糖化6.5%的糖友，为什么不能再增加预混胰岛素的剂量？-----低血糖风险！

使用4针或胰岛素泵，只要血糖高，没有低血糖就可以增加胰岛素剂量，餐时胰岛素只用3单位的有，用30单位的也不少。预混胰岛素及类似物在理论上也可以这样，但是，正是由于它提前预定好的那个比例及其作用“谷峰”，使得它在剂量增加上受限。

比如说，晚餐前注射的预混胰岛素18单位，晚餐后2h血糖10，睡前（晚餐后4h）6，次日早餐前血糖8，夜里没有低血糖。-----您说是“黎明现象”也行。其实黎明现象的本质是体内升糖激素分泌所导致的。这种情况并不一定是，它是到次日晨的时候，您前一天晚餐前注射的中效部分（加上您自身胰岛分泌的那一点儿），到这个时候很弱了。如果您加量，只能增加了夜里0--3点低血糖的风险，因为此时正是中效作用的峰值时间。那怎么办？把其中的中效挪到睡前注射，这样在次日早餐前的胰岛素作用就加大了，而夜间低血糖风险也会下降。

那样不就不能用预混了吗？是的，预混胰岛素即使一天3针，也有23%的人并不能使糖化降到7%以下。此时就需要换四针了。

还有种情况。早餐前注射诺和灵30R，上午到中餐前血糖都不错，下午到睡前血糖偏低，您还可以考虑把诺和灵30R换成诺和灵50R，但是如果下午到睡前高怎么办？是中午吃得多还是下午运动少？还是？

简单小结以下：

预混胰岛素及类似物，有两个作用谷峰；

预混胰岛素的完美糖化达标，与自身胰岛功能有关系；

预混胰岛素治疗可以分为“胰岛素补充”与“胰岛素替代”，随着剂量的增加，胰岛素“替代”成分增加，低血糖风险因其特定的谷峰而增加，从而剂量增加受限。

保护胰岛功能，何其重要啊！

-------------------------

回归正题。

使用预混胰岛素，如何制定血糖目标和血糖监测方案呢？

回答这个问题，就必须要看我上面那些啰嗦话。

血糖目标的制定，是个体化的。

我对所有糖友血糖控制的目标都是那句经典话：在不发生低血糖的前提下，血糖尽量达到或接近正常。糖化的达标，不能以低血糖为代价。

胰岛素是智者准备的良药，在它成为良药的路途中，低血糖就是拦路虎。只有成为“智者”才能降低风险，增加获益。

而预混胰岛素是低血糖风险最大的药物之一（陈刚之言）。

那么我们在使用预混胰岛素的时候，如何规避低血糖风险呢？

1、制定合理的血糖控制目标；

2、积极、合理的血糖监测；

3、规律而相对固定的饮食和运动，非常重要；

4、要提高低血糖预防的意识；

5、切勿私自随意加大剂量。

-----您一定要记住这几句话的！！！

预混胰岛素一天一次注射，也就是上面说的“胰岛素补充”治疗。由于自身胰岛功能的存在，剂量一般较小（每公斤0.2单位/天），低血糖风险相对较少。此时，血糖目标可以制定的相对严格，比如6.0--6.5%。指南建议是晚餐前注射，根据空腹血糖调整剂量。但是，个人建议睡前血糖还是要测的。

当胰岛功能衰退逐渐加重，胰岛素剂量就会加大，预混胰岛素或类似物就会2-3次/天使用。由于胰岛功能的严重破坏，磺脲类促泌剂就不再推荐使用了。此时预混胰岛素的使用，就更接近“胰岛素补充治疗”。

指南对一天2次预混胰岛素注射的调整推荐，是“根据睡前血糖和空腹血糖来调整剂量”。但是，指南在后面的“多次注射”中提到，预混胰岛素每天2次注射或预混胰岛素类似物每天2--3次注射，“根据睡前和三餐前血糖进行调整”。

从预混胰岛素类似物每天2次到3次的次数增加中，胰岛素剂量也有一定的增加。

当使用预混胰岛素及类似物，因胰岛功能破坏加重而剂量加大的时候，低血糖风险也会增加，监测的重点也会因此而发生转移。这或许就是指南中两种不同推荐变更的原因吧。而此时糖化的控制目标最好不要设定为6.5--7%以下。尤其是老年、有心血管疾病高危的人，完全可以用8%的糖化目标。

我在讲课的时候，经常说一句“不太负责任”的话：

当您使用预混胰岛素，每日剂量超过0.5U/公斤，糖化在6%之内的时候，会有（？）的比例发生低血糖。夜间常常是低血糖重灾区，所以，当您使用预混胰岛素晚餐前剂量大于0.3U/公斤的时候 ，如果睡前血糖低于6mmol/L，我就建议您吃些东西再睡。

可以总结了：

预混胰岛素容易低血糖！低血糖发生风险与胰岛功能及使用剂量有一定相关性，所以，血糖控制目标和监测方案更应该个体化。

我们追求完美血糖，追求简单的胰岛素注射（一天两次）模式，但是要想到它的高要求：

1、生活的规律化，尤其是饮食的“定时定量”；

2、完美血糖还需要自身一定的胰岛功能。

当我们使用预混胰岛素而糖化不能达标，一定要在医生的指导下增减剂量。如果监测方案不合理，只是根据一个点的高血糖而随意增加剂量，您可能会得到更乱的结局。

我们不能因为低血糖而拒绝任何胰岛素，但是，我们一定要成为智者，它才能成为良药。

当您的胰岛功能很差；

当您对血糖要求很严格；

当您已经是心脑血管病高危的老年人，或是行动不便、智力下降或独居老人；

当您的生活尤其是饮食极其不规律（做不到定时定量，比如长途车司机）；

您最好思考一下，您是否要选择预混胰岛素？它一天2次注射的“方便”之下，肯定还有它“不方便”的地方。

不是智者，就不要奢望完美结局。能把糖化从原来的9%以上降到7%左右而没有低血糖，这或许已经是您个体最大的获益风险比了，尤其是您使用预混胰岛素较大剂量的时候。