【科普营养】《细胞》：为什么胖子更容易胖？为什么节食减肥总会半途而废？原来都是这个酶在作怪！
《细胞》：为什么胖子更容易胖？为什么节食减肥总会半途而废？原来都是这个酶在作怪！
作者：应雨妍
文章来源：奇点网
已授权《中国临床营养网》转载
新年假期前的奇点糕全体大会上，有一位糕表示自己最近在拼命吃东西，因为太瘦了，过年回家会被亲友diss。(⊙o⊙)…本糕只有吃太多长胖被diss的经历也是很伤心了。不过话说回来，寒冷的适合屯肉的冬天过去了，不少人又即将开始新一轮的减肥了，那么今天奇点糕就要跟大家说说，为什么单纯的节食，减肥效果不佳？
想必有减肥经验的人都知道，单纯靠饿一开始会起作用，但是“平台期”会来得很快，再怎么饿都没什么效果了。而且不知道为什么，已经胖了的人似乎更容易胖？在2月8日的《细胞》杂志上，加州大学圣地亚哥分校的糖尿病与代谢健康研究所所长Alan Saltiel博士带领团队发表研究[1]，他们发现，这些现象的关键在于一个酶：TANK结合激酶1（TBK1）。
Alan Saltiel博士
几年前，Saltiel博士就发现，高脂饮食喂养的小鼠的脂肪组织中，TBK1会明显增加[2]。而这次的新研究则证明了，TBK1同时调控能量消耗和炎症，但在对两者的调控上，TBK1起到的作用是相反的，当抑制它时，可以减轻高脂饮食诱导出的肥胖，但是炎症的水平则会上升。
具体是怎么回事？这又和节食有什么关系？奇点糕慢慢地给大家捋一下。（通路可能有点复杂，想太长不看的朋友请下拉寻找红字关键点~）
首先呢，肥胖与炎症近年来是“越走越近”，科学家们逐渐摸索出了一个观点：肥胖，其实就是一种慢性炎症的状态。有不少研究都证实，肥胖能够激活一些趋化因子（CCL-2）、促炎因子（白介素-6、TNF-α）或激酶（IKKε）的产生，它们大多指向一条经典的炎症通路——NF-κB[3]。
NF-κB的“真身”是一类转录因子，它能够控制参与炎症反应的基因的表达，从而促进炎症免疫反应，TBK1就是这一系列参与炎症反应的基因中的一个。至此，都是以前的发现，那么在这次的新研究中，研究人员就发现，TBK1这家伙一激活，有一条重要的通路就被抑制了，它就是AMPK。
AMPK是一个基础而又重要的通路，是生物能量代谢的关键调节因子，在多种代谢相关器官中表达，与代谢疾病有关
AMPK的全称是AMP依赖性蛋白激酶，AMP指的是我们机体能量分子ATP的前体物质。它可以感受细胞的能量状态，调节ATP的生成和消耗，保持能量平衡，也是机体保持葡萄糖平衡所必需的，我们熟悉的降糖药物，二甲双胍的作用途径之一就是AMPK。也就是说，当能量分子ATP减少时，能量不足，AMPK就会感受到，自然就会增加细胞，尤其是脂肪细胞的脂肪燃烧，合成ATP，也就是所谓的“燃脂”。
那么我们从头总结一下，肥胖激活了NF-κB通路，进而增加了TBK1的表达，抑制了AMPK的活性，那么AMPK就不能及时地指挥脂肪燃烧，这些脂肪当然就被储存起来，化作我们的体重了。所以说，肥胖会更容易囤积脂肪、能量消耗还减少的原因是什么呢？就是这条通路了。
在实验中，研究人员用高脂饮食喂养小鼠，对于那些特异性敲除了脂肪细胞上的TBK1的小鼠来说，它们被催肥的体重有一点不太明显的下降。透过现象再来看看本质，研究人员发现，敲除了TBK1的小鼠，线粒体的合成活动增加，白色脂肪组织中AMPK的抑制减轻了。也就是说，AMPK恢复了部分活性，所以脂肪重新燃烧，难怪小鼠瘦了一些。
上：TBK1敲除小鼠（红）和未敲除（蓝）小鼠的体重对比；下：TBK1敲除小鼠（右）和未敲除（左）小鼠脂肪组织的对比
可是，奇怪的现象出现了——这些TBK1敲除的小鼠的炎症增加了！不仅如此，它们的空腹血糖也比正常小鼠高一些，葡萄糖耐量下降、胰岛素抵抗增加，这些可都是2型糖尿病的前兆啊。这是怎么回事？
问题还是出在TBK1的身上。我们在前面说过，NF-κB通路的激活会增加TBK1的表达，而研究人员发现，反过来，TBK1会抑制NF-κB。所以说，当敲除了TBK1后，NF-κB的激活增加了，所以炎症水平也就升高了。通过实验，他们不仅证明了这一点，还发现这条通路中NF-κB的激活是由肿瘤坏死因子（TNF-α）诱导的（TNF-α是激活NF-κB通路的多个途径之一，不记得的朋友可以返回第五段）。
接下来还有一个问题没有解决：为什么单纯的节食减肥，平台期来得快又久？
答案就在TBK1和AMPK中。禁食，或者限制热量摄入，能够激活AMPK途径，开始“燃脂”。然而，实验发现，AMPK的激活竟然还导致了TBK1的激活，也就是说，禁食或限制热量摄入间接地使TBK1的水平增加了，那么大家还记得我们最开始整理的通路吗？TBK1水平的增加会导致什么？记性足够好，脑子足够清醒的朋友大概已经想到了——会导致AMPK的活性被抑制，阻止脂肪的燃烧。这样的“拉锯战”，难怪平台期的体重摇摇晃晃，就是不肯下降了。不过，这个实验结果结合前面说的TBK1能够抑制NF-κB，我们也可以推出，限制热量摄入是可以减轻炎症的。
两条曲线生动诠释“你希望的脂肪量下降趋势”和“实际的下降趋势”之间的鸿沟
但是要注意的是，这一切都只会在肥胖小鼠中发生，对于正常饮食喂养的非肥胖小鼠，敲除TBK1并不会改变什么。
Saltiel博士表示，限制热量摄入+TBK1抑制剂或许是未来减肥的一个可选择方案[4]。在之前的《细胞代谢》杂志上，Saltiel博士发表过一篇小型临床试验的报告[5]，他选择了一种同时抑制TBK1和炎症的抑制剂amlexanox对42名肥胖的2型糖尿病患者进行了治疗，显著降低了患者的糖化血红蛋白和果糖胺的水平（两者分别反映了三个月内和2-3周内的平均血糖水平），一部分对药物响应的患者还表现出了胰岛素敏感性和脂肪肝状态的改善。
这个研究从机制上解释了为什么单纯的限制热量摄入对于减肥效果不佳，提示我们还是要科学减肥，不要一味地饿自己。奇点糕衷心地希望大家能越来越瘦~
编辑神叨叨
TBK1抑制剂真的能应用到肥胖的治疗中还不知道是什么时候呢，所以为了早日干掉肥胖，能动起来的朋友们还是动起来吧~
参考资料：
[1] http://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(18)30042-4
[2] Reilly S M, Chiang S H, Decker S J, et al. An inhibitor of the protein kinases TBK1 and IKK-ɛ improves obesity-related metabolic dysfunctions in mice[J]. Nature medicine, 2013, 19(3): 313.
[3] Baker R G, Hayden M S, Ghosh S. NF-κB, inflammation, and metabolic disease[J]. Cell metabolism, 2011, 13(1): 11-22.
[4] http://ucsdnews.ucsd.edu/pressrelease/enzyme_plays_a_key_role_in_calories_burned_both_during_obesity_and_dieting
[5] Oral E A, Reilly S M, Gomez A V, et al. Inhibition of IKKɛ and TBK1 improves glucose control in a subset of patients with type 2 diabetes[J]. Cell metabolism, 2017, 26(1): 157-170. e7.
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