从独特分子结构看德谷胰岛素超长作用机制及平稳降糖的特点
南京大学医学院附属鼓楼医院 朱大龙
朱大龙教授
2017年，我国糖尿病患者的基础胰岛素治疗选择再添新成员，9月20日，国家食品药品监督管理总局（CFDA）正式批准诺和诺德（中国）制药有限公司的超长效基础胰岛素类似物——德谷胰岛素注射液（诺和达®）在中国上市。临床研究显示，德谷胰岛素在有效控制血糖的同时，可显著降低个体变异性及减少低血糖事件，为患者带来更优的血糖管理效果。这些临床优势主要是源于德谷胰岛素独特的分子结构。以下将从德谷胰岛素的延长作用机制及其药代/药效学（PK/PD）特点对这一新型药物进行详细介绍，以便大家更好地认识并应用这一药物。
直面研发挑战
德谷胰岛素独特分子结构实现超长作用机制
模拟基础胰岛素的分泌模式是胰岛素及其类似物研发追求的最终目标。通常胰岛素以六聚体形式储存于β细胞囊泡中，通过胞吐作用，快速解离成具有生物活性的单体被释放入血。胰岛素制剂也模拟这一过程，胰岛素在制剂中以六聚体形式存在，在注射部位解离成单体形式被吸收入血发挥作用。在这一过程中，延迟胰岛素吸收是基础胰岛素研发的最大挑战，理想状态即是模拟生理基础胰岛素的分泌，具有恒定、无峰的动力学特性。尽管之前临床上所用的基础胰岛素通过多种机制，不同程度地实现了延长胰岛素吸收的作用，但均未达到理想的吸收特性。能够真正达到24小时平稳降糖的胰岛素需要满足：达到稳态时波峰/波谷比值小，给药频率不超过每天一次，且作用时间轻松超过24小时，胰岛素每次注射间降糖作用的变异性小。
在上述临床需求的驱动下，德谷胰岛素应运而生。德谷胰岛素仅改变了人胰岛素分子的一个氨基酸，即去掉B 链第30 位苏氨酸，通过谷氨酸连接子将一个16碳脂肪二酸侧链连接在B29位赖氨酸上。这使得德谷胰岛素的氨基酸序列与人胰岛素保持着很高的同源性。在苯酚和锌离子的作用下，德谷胰岛素在制剂中聚合成双六聚体。皮下注射后，随着苯酚的弥散，德谷胰岛素双六聚体的两端打开，形成可溶性多六聚体长链，这使得德谷胰岛素在注射部位形成胰岛素储库，大大延缓其吸收入血的速度。随着锌离子缓慢释放，德谷胰岛素多六聚体长链末端解离，缓慢而持续地释放出德谷胰岛素单体，被吸收入血。德谷胰岛素的脂肪酸侧链能够与白蛋白可逆结合，在血液中形成“缓冲”，增强其延迟作用的效果。
德谷胰岛素独特的分子结构设计，使得其在糖尿病患者体内具有超长作用时间、平坦和稳定的PK/PD特点。
直击临床需求
德谷胰岛素超长平稳作用，日间血糖变异小
一系列药理学研究表明，德谷胰岛素半衰期约25 h，2~3天在体内达到稳态而不产生蓄积，个体内变异性更低；且在老年、年轻的受试者及肝肾功能受损的人群中的PK/PD特征无明显差异。
半衰期25小时，作用时间超过42小时，一天一次注射2~3天可达稳态
一项单中心、随机对照、交叉、双盲研究（Expert Opin Drug Metab Toxicol 2015,11:1193）纳入66例1型糖尿病患者，用正糖钳夹试验评估了不同剂量德谷胰岛素和甘精胰岛素（0.4、0.6 或0.8 U/kg）在多次给药达到稳态时的PK/PD特点。研究结果显示，德谷胰岛素在1型糖尿病患者体内的平均半衰期为25.4 h，是甘精胰岛素（12.1 h）的2倍（表）。3种剂量的德谷胰岛素的降糖作用时间均可持续42 h以上。同样，在2型糖尿病患者中，类似试验设计的研究（Diabetes Obes Metab 2012,14:944）也证实了德谷胰岛素超长的作用效果，半衰期约为25 h。
表 德谷胰岛素与甘精胰岛素半衰期对比
无论是1型还是2型糖尿病患者，德谷胰岛素一天一次注射，可在2~3天内达到稳态水平（J Diabetes 2016,8:132）。达到稳态后在维持同一注射剂量的情况下，德谷胰岛素每天的血药浓度不再变化。
此外，值得指出的是，因德谷胰岛素的半衰期长达25 h，稳态时血清药物浓度的波峰/波谷波动小，这使得其作用更为平稳。
降糖效果平均分布
得益于平稳缓慢释放的作用特点，德谷胰岛素在临床上表现出了非常平稳的降糖效果。一项纳入49例2型糖尿病患者的研究（Diabetes Obes Metab2012,14:944）显示，达到稳态时，德谷胰岛素在整个给药间隔时间内可获得平稳的葡萄输注率（GIR）曲线，且GIR随着剂量的增加而增加（图1）。相应的，在整个给药间隔时间内，德谷胰岛素的降糖效果也均匀分布，以12 h为间隔时间的葡萄糖输注率曲线下面积（AUCGIR，0-12 h,ss）约为整个给药间隔（0~24 h）葡萄糖输注率曲线下面积（AUCGIR,0-24h,SS）的50%。
图1 稳态时德谷胰岛素的24 h平均GIR曲线
日间血糖变异性小，降糖效果可预测性高
胰岛素的个体内日间血糖变异性是指同一个体在相同条件下多次注射产生的日间降糖效果之间的差异，这很大程度上和胰岛素的吸收速率相关，同时也部分归因于胰岛素本身的理化性质及注射部位、血流速度等生理因素。胰岛素的日间血糖变异性与其临床效果密切相关，会影响高血糖和低血糖的发生风险。一项研究（Diabetes Obes Metab 2012;14:859）结果表明，与甘精胰岛素相比，德谷胰岛素治疗的日间血糖变异性更小，降糖效果可预测性高。该研究共纳入54例1型糖尿病患者，分为两组，随机接受0.4 U/kg德谷胰岛素或甘精胰岛素治疗，在治疗第6、9、12天对患者进行24 h正糖钳夹试验，对比两种胰岛素降糖作用的日间变异性。研究结果显示，德谷胰岛素降糖作用的日间变异性仅为甘精胰岛素的1/4（AUCGIR,0-24h,SS的变异系数分别为20% 和82%，P<0.0001），且这种低变异性在全天内保持一致（图2）。
图2 德谷胰岛素和甘精胰岛素日间变异性对比
随着病程进展，无论是1型还是2型糖尿病患者，胰岛素治疗均是必须的治疗手段，而模拟生理分泌模式的胰岛素制剂是患者最为理想的治疗选择。德谷胰岛素是一种新型的超长效胰岛素类似物，因独特的分子结构，可平稳缓慢释放，半衰期长，持续作用时间达42小时，且一天一次注射2~3天即可达稳态，日间血糖变异性小，可为患者带来更优的降糖效果，是临床基础胰岛素治疗的全新选择。