早期慢性肾病患者需要降胆固醇治疗——《胆固醇往事新传》（38）

赵 水 平 教 授

《胆固醇往事新传》

要点：慢性肾病（CKD）患者是否可通过降低胆固醇获取心血管效益一直存在争议。虽然各项研究数据互相矛盾，但对于早期CKD或肾移植患者，降胆固醇药物，尤其是他汀类药物，能够减少心血管事件。

慢性肾病（CKD）患者人数占世界人口15%左右，并且不断增加，而CKD与心血管疾病（CVD）风险增加相关。在CKD整个疾病进展过程中，由于多重机制引发脂代谢紊乱，导致CKD患者的血脂谱有其特殊性：（1）CKD1～4期常有甘油三酯和LDL-C水平增高，随着CKD进展至5期增高比率逐渐下降，透析患者LDL-C比一般人群低。（2）总胆固醇可轻度增高或正常，但存在总胆固醇从HDL向VLDL和IDL重新分布现象，即VLDL-C、IDL-C增加，HDL-C下降。（3）Apo C3增加，ApoA1下降，肾衰早期ApoA1/ApoC3比值下降是肾衰脂质代谢紊乱的重要标志。此外，ApoB、ApoC1、ApoC2以及ApoE轻度减少或正常。（4）HDL亚型中发现HDL2/HDL3比值下降，促发动脉粥样硬化形成，进而肾小球硬化。（5）血浆Lp（a）升高更明显，不随血透治疗而下降，有学者发现腹透患者Lp（a）升高危险性要大于血透患者。CKD患者的血脂异常不仅增加心血管事件的危险，而且还加重肾脏损害本身。

CKD患者的心血管事件风险与冠状动脉疾病（CAD）患者相等，终末期肾病（ESKD）患者心血管事件和死亡的风险比一般人群升高数十倍。CKD患者心血管风险增加的确切机制仍不清楚，可能包括以下机制：肾功能衰竭与胰岛素抵抗、高血压、血脂异常、血管钙化以及慢性炎症相关，并导致一系列代谢异常，包括肾素-血管紧张素系统等，从而加速心血管系统损害，透析并不能消除这种损害。

大量流行病学资料和临床研究证实，只要降低胆固醇水平，就能减少心血管风险。而应用降胆固醇药物，尤其是他汀类药物，能够明显降低LDL-C水平，实现心血管保护作用。CKD患者中血脂异常非常普遍。但是，降胆固醇药物对CKD患者能否带来心血管获益，尚不是十分确定。

第一项英国心脏和肾脏保护研究(UK-HARP-1)评估了他汀对CKD患者的安全性。该研究纳入了242例血肌酐>150 µmol/l患者、73例进行透析治疗的患者和133例肾移植的患者，随机给与辛伐他汀20 mg/d或安慰剂，随访1年。结果显示，与安慰剂组相比，辛伐他汀组患者TC减少18%、LDL-C减少24%、TG减少13%，辛伐他汀治疗组未见不良反应明显增加。该项研究结果表明,他汀类药物可安全用于CKD患者。

然而，对于终末期CKD患者，使用他汀仍须慎重，因为此时肾排泄功能严重减退，会导致药物的毒副作用增加。他汀与其他肾内科常用药合用时亦需慎重，如洛伐他汀、普伐他汀与香豆素类药物合用可升高后者的血药浓度，易致出血；他汀与免疫抑制剂（如环孢素、硫唑嘌呤等）合用可能增加横纹肌溶解毒性；洛伐他汀与新霉素合用、阿托伐他汀与夫地西酸合用、洛伐他汀与伊曲康唑合用均可能增加横纹肌溶解的发生率。横纹肌溶解毒性可能是他汀最严重的副反应，除不恰当联合用药外，肝肾功能严重受损也会加重该类药的毒性反应。因此，对于长期使用他汀的患者，应嘱其定期(3-6月)监测肝肾功能及血清肌酸磷酸激酶，一旦出现肌痛或明显乏力，就应及时诊治。

心脏和肾脏保护研究（SHARP试验）是一项以CKD患者为对象的临床终点事件研究，也是CKD患者降胆固醇治疗的最大临床试验，共纳入了9438例无心肌梗死史或冠脉血管重建史的CKD患者，无论是否接受透析治疗。所有入选患者随机接受辛伐他汀20mg/d联合依折麦布10mg/d或辛伐他汀20mg/d 或安慰剂治疗。分配至辛伐他汀20mg/d组患者，经过一年观察后再次随机分配到辛伐他汀20mg/d联合依折麦布10mg/d组或安慰剂组，中位随访时间4.9年。结果发现，与安慰剂组相比，辛伐他汀联合依折麦布组主要心血管事件风险（由心肌梗死、冠心病死亡、缺血性卒中以及任何血运重建组成的复合终点）降低17%，未增加不良事件风险。6247名受试者在进入研究时未透析治疗。他汀治疗可降低这一人群主要心血管事件风险达22%，也未增加不良事件风险。该结果表明，CKD患者联合应用辛伐他汀与依折麦布能够显著降低主要心血管事件危险性，并且具有良好的安全性。即使是在未透析的CKD早期阶段，患者一样也能从降胆固醇治疗中获得心血管效益。

一项系统回顾汇集了包括SHARP在内50项研究中CKD亚组的结果，包括超过45000例患者，对比分析他汀和安慰剂或不同他汀之间对未透析CKD患者疗效的差异。与安慰剂相比，他汀持续治疗可减少主要心血管事件28%，全因死亡率减少21%、心血管死亡减少23%和心肌梗死减少45%。总之，他汀可降低未透析CKD患者的死亡和主要心血管事件20%。另一项系统回顾汇集了31项至少包括一个心血管事件的研究，包括超过8000例患者，其中6690例患者发生主要心血管事件，6653例患者死亡。研究发现，他汀可使主要心血管事件相对风险降低23%，冠脉事件降低18%，心血管或全因死亡降低9%，对肾衰竭事件的影响不清楚。亚组分析进一步表明，他汀治疗对CKD早期阶段的相对疗效显著大于CKD晚期阶段或终末期。这说明，对于CKD患者，应尽早予以他汀治疗。

由于临床研究证据互相矛盾，对于终末期CKD患者，尤其是接受透析的终末期CKD患者，他汀的作用不太确定。有研究观察到，对接受透析治疗终末期CKD患者，高胆固醇水平并不增加心血管事件或死亡风险，反而是胆固醇较低水平患者的风险增加。有研究表明他汀可提高接受血液透析和腹膜透析等终末期CKD患者的生存率。另一项研究包含了用腹膜透析和血液透析的糖尿病和非糖尿病终末期CKD患者，将其中362例使用他汀治疗者与3354例未用者进行比较后发现，他汀能够降低心血管死亡。

德国糖尿病血液透析研究（4D）研究得出了阴性结果。4D研究是一项在1255例接受血液透析的糖尿病终末期CKD患者中进行的随机对照试验。入选患者分别随机予以阿托伐他汀20mg/d或安慰剂，随访2.4年后，阿托伐他汀尽管使患者LDL-C明显降低，但对心血管原因死亡、非致死性心肌梗死和脑卒中等一级终点没有影响。这可能是因为这些患者开始用他汀治疗的时间太晚，CKD已经处于晚期阶段，所以患者的预后不能被改善。

另外，在瑞舒伐他汀常规血液透析患者生存和心血管事件评估研究（AURORA）中，2776例接受血液透析的终末期CKD患者随机接受瑞舒伐他汀10mg/d或安慰剂，随访4.6年后，瑞舒伐他汀治疗对主要复合终点无显著影响。而且在所有亚组中，包括糖尿病、高LDL-C水平、C-反应蛋白升高、高血压和已确诊的心血管疾病，瑞舒伐他汀对于主要终点均无有益作用。

肾移植的CKD患者中，高脂血症比较常见。而且由于移植后需长期应用免疫抑制治疗，会使患者心血管风险进一步增加。氟伐他汀对肾移植患者作用评估（ALERT）试验是一项多中心随机双盲安慰剂对照试验，共入选2102名TC轻至中度增高（4.0-9.0 mmol/L）的肾移植患者，随机予以氟伐他汀80mg/d或安慰剂。随访5-6年（中位数5.4年）后，氟伐他汀组患者LDL-C水平下降32%，心源性死亡或非致死性心梗的发生率明显降低。

为进一步评价他汀治疗能否降低CKD患者的心血管事件，研究人员对3项随机对照试验进行了回顾性分析，比较普伐他汀40 mg与安慰剂治疗5年的疗效。在基线时，4099例患者有轻度肾功能损害，571例为糖尿病肾功能衰竭，14194例没有肾功能损害和糖尿病。结果显示，糖尿病肾病的心血管风险（27%）大于非糖尿病（19%）和无肾病的患者（15%），而应用普伐他汀治疗，降低肾病患者心血管风险25%，与无肾功能不全患者的24%相似。在糖尿病肾病、非糖尿病肾病和无慢性肾病的个体中，普伐他汀使心血管绝对风险分别降低6.4%、4.5%和3.5%。

对几项大规模临床试验进行的事后分析进一步表明，他汀治疗与降低肾脏疾病进展有关。一项对18569例患者进行的回顾性分析表明，在基线时轻、中度肾衰的患者中用普伐他汀治疗肾功能的减退较安慰剂组减慢。对包括39704名研究对象的27项研究进行荟萃分析表明，与对照组比较他汀治疗平均每年可减少肾功能减退1.22 ml/min，阿托伐他汀可能较其它他汀的益处更明显，另有研究证实他汀可减少肾脏疾病患者的蛋白尿。连续使用氟伐他汀40mg/d 6个月后，IgA肾病患者的尿蛋白显著减少。

2013年一项纳入了48429例CKD患者的系统回顾和荟萃分析，比较他汀治疗对心血管预后的影响。结果显示，CKD患者他汀治疗可以显著减少动脉粥样硬化性心血管事件风险，即减少全因死亡、心血管死亡和冠状动脉事件，对卒中和肾功能衰竭事件无影响，其获益程度与CKD的临床分期成反比，即肾功能减退程度越明显（2～4期），他汀的心血管获益减少。这一研究结果提示，在CKD患者中，早期开始使用他汀可使心血管获益更多。此外，该研究显示，在CKD 5期患者无论是否进行血液净化治疗，他汀治疗均未能减少不良心血管事件风险。考虑这一现象主要是由于终末期肾病行透析患者是一个特殊人群，慢性肾衰透析患者存在着血胆固醇水平和死亡率负相关的逆流行病现象。在慢性肾衰透析患者，仅有25％的严重心血管事件源于急性心肌梗死，同普通人群相比，源于心跳骤停、心律失常和心衰的比例明显增加。或CVD病变太晚期，血管病变的原因非常复杂，血管钙化严重，而且电解质紊乱、血容量变化、贫血均对预后有不良影响。且慢性肾衰患者中慢性炎症和氧化应激抑制他汀对HMG-CoA还原酶的作用。总之，诸多循证医学证据表明，非透析的CKD患者他汀治疗对冠心病一级预防和二级预防均有效，早期开始治疗会有更多心血管获益；中度以上CKD是他汀治疗的适应证。

《柳叶刀糖尿病与内分泌学杂志》于2016年7月28日刊中发表的一项荟萃分析表明，他汀类药物可使很多慢性肾脏疾病（CKD）患者获益。但是，这类获益会随肾功能的下降而减弱，且不适用于正在进行血液透析的患者。

研究者对胆固醇治疗试验协作组临床试验数据库中的28项研究183 419例CKD患者进行分析，结果发现，他汀类药物可使很多CKD患者获益。总的来说，他汀治疗每使LDL-C降低1 mmol/L(38.6mg/dl)可使首发主要血管事件发生风险降低21%，使主要冠状动脉事件及卒中风险分别降低24%和16%。但是，随着CKD患者估计肾小球滤过率（eGFR）的下降，他汀的上述获益（尤其是减少主要冠状动脉事件及卒中风险的获益）会减少。此外，他汀治疗每使LDL-C降低1 mmol/L(38.6mg/dl)可使冠状动脉重建风险降低25%，且该作用不受基线肾功能的影响；他汀治疗每使LDL-C降低1 mmol/L(38.6mg/dl)可使血管性死亡风险降低12%，但该获益在基线肾功能受损者中相对更小些。就非血管性死亡率而言，不论eGFR如何，他汀治疗对CKD患者均无影响。总的来说，目前CKD患者还是应选择以他汀为基础的治疗方案来最大限度地降低LDL-C以期达到最大治疗获益。

澳大利亚悉尼大学的Muh Geot Wong及Vlado Perkovic评论认为，该研究促使我们深思他汀治疗对晚期CKD患者的降脂作用。未来，有必要针对上述人群开展大型临床研究期改善这一高危人群的预后。

国外指南对CKD患者的降脂推荐意见存在分歧。美国心脏病学院（ACC）/美国心脏协会（AHA）指南不考虑将CKD作为他汀起始治疗的适应证；而欧洲心脏病学学会(ESC)/欧洲动脉粥样硬化学会(EAS)指南认为肾小球滤过率（GFR）＜60ml/min/1.73 m2的CKD患者需要降胆固醇治疗，降胆固醇目标为LDL-C＜1.8mmol/L（70mg/dl）或降低50%。改善全球肾脏病预后组织(KDIGO)公布的CKD血脂管理临床实践指南推荐新诊断的CKD患者应检测血脂。在治疗方面，指南对他汀应用的推荐并非基于血脂水平。因为对于CKD患者，LDL-C水平不足以用来评估心血管风险，指南也未就血脂治疗目标做出推荐。对于透析前CKD患者，年龄≥50岁且估计肾小球滤过率（eGFR）<60 ml/min/1.73 m2但未肾移植的患者推荐应用他汀或他汀联合依折麦布治疗（该推荐主要基于SHARP研究提出）；年龄≥50岁且eGFR≥60 ml/min/1.73m2的患者推荐应用他汀治疗；18-49岁且eGFR<60 ml/min/1.73m2但未肾移植的患者，如已合并冠心病、糖尿病、缺血性卒中病史、估算10年冠脉死亡或非致死性心肌梗死风险超过10%，应服用他汀。对透析中的CKD患者，临床试验结果不是很一致，指南推荐接受透析治疗的CKD患者不推荐启动他汀治疗，开始透析时已用他汀者可继续服用。

总之，他汀在CKD患者心血管事件和死亡率的一级预防中发挥着重要的作用，尤其是早期CKD患者和肾移植患者。而对于终末期CKD患者，使用他汀应慎重。对于其他降胆固醇药物，应根据具体情况酌情使用。