从循证到指南，解密联合降糖“不二之选”！
早期严格降糖，是目前糖尿病指南和实践的核心原则。那么，到底选择什么样的联合降糖方案，能够达到4S（强效、安全、简化和经济）的目标呢？
来源丨医学界内分泌频道
在昨天的文章（理想与现实“共舞”：二甲双胍控制不佳后的理想之选）中，我们总结了2017 ADA的2项重磅研究及其他随机对照和真实世界研究，从两个维度讲述了口服降糖药二联应用最佳方案。8月25日，在中华医学会内分泌学分会年会“佳维乐专场”中，3位国内糖尿病顶尖专家从“指南、循证和实践”的三重角度更深层次地探讨了这个话题。
该专场由上海交通大学医学院附属瑞金医院王卫庆教授主持，北京医院郭立新教授和火箭军总医院李全民教授分别讲授了《指南，循证，实践——从2017 AACE指南探讨二维起始联合的临床应用》和《早联合，新突破——宜合瑞®化繁为简，早期高基线2型糖尿病（T2DM）患者的理想之选》，可谓干货满满，让在场医生受益匪浅。
早期严格降糖，是“大势所趋”
演讲开场，郭立新教授讲述了目前国际指南中反复提及的血糖管理“3大原则”：
1. 个体化的血糖控制目标；
2. 尽早启动药物联合治疗；
3. 基线血糖较高者应起始联合治疗。
总结来说，即“目标个体化，控糖早期化，方案联合化”。
图1. 北京医院郭立新教授现场演讲
为什么指南要强调早期严格降糖？因为既往无数研究已证实，早期强化治疗能够显著提高血糖达标率，产生良好的“代谢记忆效应”，降低大血管和微血管并发症。
例如，在2017美国临床内分泌医师协会（AACE）/美国内分泌学会（ACE）糖尿病管理指南中明确指出，当患者的糖化血红蛋白（HbA1c）≥7.5%时，需起始二甲双胍联合另一种降糖药治疗，并辅助使用生活方式干预；联合治疗应选择机制互补的降糖药。
那么，联合治疗应该选择何种降糖药？郭立新教授现场揭晓了其中的一种优选方案：在众多的药物中，二肽基肽酶-4（DPP-4）抑制剂因其显著降低血糖、不增加体重、低血糖风险低这“3大特点”，已被包括2017 AACE/ACE等多个糖尿病国际指南推荐为理想的联合用药（图2）。
图2. 2017 AACE/ACE指南：基线HbA1c≥7.5%患者的起始联合治疗方案（二甲双胍联合DPP-4抑制剂为优选方案）
“二维联合”方案，机制互补，强效控糖
作为第一个被发现的DPP-4抑制剂，维格列汀自1998年诞生以来，就吸引了全球糖尿病专家的重点关注，而它与二甲双胍的联用也被理论和实践证明是不折不扣的“理想组合”。
在专场中，郭立新教授从机制互补的角度充分讲述了这对组合的优势。研究表明，维格列汀不仅能显著提高GLP-1和GIP水平，对胰岛α、β细胞也有调节作用。因此，维格列汀联合二甲双胍能够机制互补，在改善胰岛素抵抗同时改善胰岛功能（图3）。
图3. 维格列汀与二甲双胍机制互补，全面改善血糖控制
与其他DPP-4抑制剂相比，维格列汀作为底物样酶抑制剂，能够达到显著的DPP-4酶抑制率。各类研究也已证实，维格列汀联合二甲双胍的“二维联合”是高基线患者的理想之选。
2009年，Bosi E等发表的一项随机、双盲、对照研究[1]纳入初始治疗（平均病程2年）高基线（HbA1c7.5%~11%）的T2DM患者，证实维格列汀联合二甲双胍（50/1000 mg bid）起始治疗24周后的平均HbA1c降幅达1.8%（图4）。
图4. 维格列汀/二甲双胍（50/1000 mg Bid）显著降低初始高基线患者血糖
2017最新前瞻性、非干预研究GUARD研究的亚组结果[2]显示，二维联合显著降低高基线患者HbA1c达1.62%，同时满足血糖达标。
而来自我国的2项头对头研究[3、4]等都已证实，含维格列汀的联用方案能够较其他DPP-4抑制剂（沙格列汀、西格列汀等）更显著降低空腹血糖（FPG），是高基线患者联合治疗的首选（图5）。
图5. 我国2项头对头研究结果：二维联合较其他DPP-4抑制剂更显著降低空腹血糖
“1+1＞2”，宜合瑞®“4S”优势明显
图6. 火箭军总医院李全民教授现场演讲
在无数证据支持和强大的理论支撑之下，“二维联合”方案的代表药物——维格列汀/二甲双胍单片复方制剂（宜合瑞®）于2014年12月在我国获得CFDA批准上市，被用于二甲双胍单药治疗达最大耐受剂量血糖仍控制不佳或正在接受维格列汀与二甲双胍联合治疗的成人T2DM患者，与维格列汀/二甲双胍自由联合具有生物等效性。
李全民教授在演讲中阐述了该复方制剂用于血糖管理的4大“S”优势（图7）：
图7. 维格列汀/二甲双胍单片复方制剂用于T2DM血糖管理的4大优势
1. Strong 强效，早期达标：Rombopoulos G等人为期24周的观察性、多中心研究[5]表明，宜合瑞®（50/850 mg）显著降低高基线T2DM患者HbA1c达1.2% （图8）。
图8. 维格列汀/二甲双胍片显著降低高基线T2DM患者血糖
德国头对头研究[6]显示：宜合瑞®降低空腹血糖优于西格列汀/二甲双胍复方制剂（图9）。
图9. 国外头对头研究显示：宜合瑞®降低空腹血糖优于西格列汀/二甲双胍复方制剂
2. Safe 安全性好：Bosi E等人的随机对照研究[1]证实，与安慰剂/二甲双胍相比，二维联合降糖治疗低血糖风险低，不增加体重，胃肠道反应少（图10）。
图10. 维格列汀/二甲双胍的安全性分析
3. Simple 简化治疗，依从性高：维格列汀是目前唯一具有每日两次给药方案的DPP-4抑制剂，与宜合瑞®给药频率一致，药物转换更方便。Simon D等人的观察性前瞻队列研究[7]表明，宜合瑞®或维格列汀治疗2年，坚持用药者高达88.8%。
4. Saving 更经济：回顾性研究显示，降糖药复方制剂较自由联合用药更经济。作为复方制剂，宜合瑞®的日治疗费用较同等剂量的原研单药自由联合低31%，较仿制药单药自由联合低8%（按2009-2016全国平均中标价计算）。相比于其他药物，宜合瑞®的日治疗费用低于阿卡波糖，远低于GLP-1药物。我们期待宜合瑞®能够进入省医保，惠及并造福更多的我国患者。
图11. 上海交通大学医学院附属瑞金医院王卫庆教授主持发言
作为专场主持，王卫庆教授最后总结道：
作为DPP-4抑制剂与二甲双胍的经典组合，维格列汀/二甲双胍的联合方案机制互补，强效降糖同时安全性良好，受到众多研究和国内外指南的力证，是T2DM患者早期高基线起始治疗的佳选组合。
作为维格列汀/二甲双胍复方制剂，宜合瑞®除“强效安全”外，还能简化治疗，依从性高，同时日费用更少，减少患者经济负担，能够实现“1+1＞2”的额外获益。
现场精彩Q&A环节：
Q：目前在临床实践中发现，维格列汀与其他DPP-4抑制剂相比，空腹血糖控制确实更好，从机制上看，是否与BID（每日两次）的用法有关？
A：空腹血糖控制程度与药物机制及给药频率都存在一定关联。维格列汀是底物样酶抑制剂，它与DPP-4酶快速结合，缓慢解离。相比之下，其他DPP-4抑制剂如西格列汀是竞争性抑制剂，与DPP-4酶快速结合同时快速解离。维格列汀应用每日两次，确实可以看到DPP-4平均抑制率更高。既往研究显示，维格列汀50 mg Bid 24小时后的DPP-4酶平均抑制率高达95.4%，而西格列汀则为88.6%。
Q：宜合瑞®中二甲双胍的剂量是850mg，请问患者会不会无法耐受？使用时有何注意事项？
A：绝大多数情况下，宜合瑞®用于二甲双胍控制不好的人群。这些人群因为有使用二甲双胍的经历，绝大多数患者可以耐受宜合瑞®850 mg/50 mg（盐酸二甲双胍850 mg和维格列汀50 mg），通常不会出现如明显胃肠道反应等严重副作用。
经过在CSE 2017现场两天的“佳维乐”专场会，各位糖尿病专家从机制、指南、循证及实践的角度充分讨论了口服降糖药联合治疗方案的选择，进一步阐释了维格列汀联合二甲双胍方案及复方制剂宜合瑞®的显著优势，确证“二维联合”在临床实践中是联合降糖方案的“不二之选”。
图12. 现场学术氛围浓厚
参考资料：
1. Bosi E, et al.Diabetes Obes Metab. 2009;11(5):506-515.
2. Shelbaya S, et al.Curr Med Res Opin. 2017 May;33(5):797-801
3. Li C J, et al.Diabetology & Metabolic Syndrome, 2014, 6(1): 69.
4. Xiaoyan C,etal.Curr Med Res Opin. 2016 Jun;32(6):1131-6
5. Rombopoulos G,et al. Int J Endocrinol.2015:251485..
6. Bosi E, et al.Diabetes Care. 2007;30(4): 890-895.
7. Simon D, et al.Diabetes Ther. 2014: 5: 207-224
MCC批号GAL1708951有效期2018-8-27，过期资料，视为作废