读书笔记丨肺癌领域的国家科技进步奖/自然科学奖回顾
2012年J-253-2-01：中国肺癌微创综合诊疗体系的建立、临床基础研究和应用推广（国家科技进步二等奖）
获奖完成人：王俊、许林、刘军、李剑锋、姜冠潮、刘桐林、杨劼、卜梁、蒋峰、杨帆
主要完成单位：北京大学、江苏省肿瘤医院、佛山市第一人民医院、北京中法派尔特医疗设备有限公司
推荐单位：教育部
肺癌是恶性肿瘤中威胁人类生命的第一杀手，传统诊断治疗方法漏诊率高、分期不准确、手术创伤大、并发症多、术后生活质量差。该研究率先引进、消化、吸收国际领先的胸部微创诊疗技术，经自主创新，建立了适合我国现状的肺癌微创综合诊疗体系，解决了总体诊治率低、手术适应症狭窄、技术复杂难于推广、耗材成本高等难题，在早期肺癌、局部进展期肺癌和晚期肺癌的微创诊断、治疗等各个环节均取得了突破性进展。
肺癌外科干预明显提前：该课题组通过建立综合利用电视胸腔镜、纵隔镜、支气管内超声引导针吸活检和自发性荧光支气管镜进行各期肺癌术前诊断与病理分期的技术体系，实现了微创准确诊断，显著提高了早期肺癌诊断率（达95.9%）和术前准确分期率（达96.5%）。
腔镜技术实现本土化创新：为减轻患者负担，降低手术成本，该课题组还开发自制简易打结器、简易滑石粉喷洒装置和胸腔镜取物袋等，替代相应进口高价一次性耗材，20年来，共节支2300余万元；根据国人胸腔解剖特点研制成功的全胸腔镜肺叶切除手术器械，用于替代进口手术器械，节省国家外汇支出740余万美元。
受益患者超过200万人次：1992年，我国能开展肺癌微创诊疗手术的医院只有3家。在课题组的推广下，目前，全国已有436家医院能够开展这一技术，其中，三甲医院262家，遍及我国30余个省（区、市）；部分地市级医院和县级医院也能够开展这项技术，受益患者超过200万人次。
课题组还出版了两部重量级的专著：《现代胸腔镜外科学》是我国最早出版的一部有关胸腔镜手术的技术专著；《胸腔镜及纵隔镜手术图谱》填补了我国长期缺少胸部微创手术图谱的空白，打破了译著和外文图谱一统天下的局面。
获奖完成人：丁列明、石远凯、孙燕、黄岩、张力、胡蓓、刘晓晴、张玲、胡云雁、周建英、赵琼、张树才、秦叔逵、张沂平、王东
主要完成单位：贝达药业股份有限公司、中国医学科学院肿瘤医院、中山大学肿瘤防治中心（中山大学附属肿瘤医院、中山大学肿瘤研究所）、中国医学科学院北京协和医院、浙江大学医学院附属第一医院（浙江省第一医院）、中国人民解放军三〇七医院、上海市肺科医院（上海市职业病防治医院）、浙江省肿瘤医院、首都医科大学附属北京胸科医院、中国人民解放军第三附属医院
推荐单位：浙江省
此项目旨在研究开发以上皮细胞生长因子受体酪氨酸激酶（EGFR-TKI）为靶点的小分子靶向抗癌药。众所周知，恶性肿瘤已是人类健康的第二大杀手，其中肺癌是发病率和死亡率都居首的恶性肿瘤。因化疗和放疗的毒副作用，大大限制了它们的使用和效果。靶向治疗是上世纪九十年代开始的新研究领域，2003年全球第一个用于肺癌治疗的EGFR激酶抑制剂上市（易瑞沙，英国阿斯利康公司），在抗肿瘤药的历史上具有里程碑的意义，解决了1942年第一个抗肿瘤药诞生以来60年没有克服的问题，即传统化疗药常见的骨髓造血抑制作用和其它严重毒副作用。
2003年我们启动了这一靶向抗癌药研究和开发。首先，我们设计了具有自主知识产权的化学文库，通过大量的分子和细胞水平的测试，筛选到作用特异和高效的先导化合物，并于2005年10月完成临床前研究。2006年，获得国家药管局批准后，我们开始临床研究。2009年，在I和II期临床研究的基础上，启动的III期临床研究。我们采用与进口品牌药头对头的双盲研究，证实其疗效和安全性。其主要疗效指标无进展生存期（PFS）长于进口药（4.7比3.4个月），而不良反应发生率明显低于进口药。2011年6月，盐酸埃克替尼正式获得国家药监局颁发的新药证书和生产批文，从此打破了进口靶向药的垄断局面，并以低30%-40%的价格让更多的中国病人用上靶向抗癌药。到目前为止，已有4万名肺癌患者服用埃克替尼，疾病控制率80%，治疗有效率30%，其平均生存期从原来的3-6个月延长到一年以上。上市3年实现销售13亿元，贡献税收3.43亿元。
同时，通过与中国医药创新促进会合作，展开后续免费用药项目。凡是用药6个月仍有效的晚期肺癌病人，后续用药终生免费。至今，已有14000多病人获得后续免费用药，共赠药50多万盒，价值13.8亿元，获得非常良好的社会效益。
作为全球第三个、亚洲第一个上市的肺癌靶向抗癌药，埃克替尼大大提升了中国在医药创新中的国际地位。埃克替尼的研究在Lancet Oncol等国际知名学术期刊发表SCI论文23篇，影响因子合计138.63，在国内核心期刊发表论文64篇；国内外学术会议报告18次。已申报专利7项，其中化合物专利和晶型专利分别于2007年和2013年获授权，并分别获得世界知识产权局和国家专利局联合颁发的2012年和2014年度专利金奖；2012年，由全球最大的临床数据提供商Citeline录入出版的33个新药中（Pharm R&D Annual Review 2012），埃克替尼是唯一一个中国自主研发的创新药，也是历史上中国创新药物首次被列入国际专业研发目录，为中国医药创新争了光。
获奖完成人：林洪生、花宝金、侯炜、李杰、张培彤、王沈玉、解英、贾立群、杨宇飞、李萍萍
主要完成单位：中国中医科学院广安门医院、辽宁省肿瘤医院、山西省肿瘤医院、中日友好医院、中国中医科学院西苑医院、北京肿瘤医院
推荐单位：国家中医药管理局
扶正培本法是中医治疗恶性肿瘤的重要法则之一。中国中医科学院广安门医院从20世纪70年代基于多项国家科技支撑计划（从七五到十一五科技支撑计划），国家自然基金支撑开始进行扶正培本法统领下非小细胞肺癌（NSCLC）的临床与基础研究，研究成果在国际国内产生了较为深远的影响。首先，通过40余年，累计4670例临床NSCLC病例的系列研究，明确地提高了中国非小细胞肺癌的中医疗效水平，在晚期NSCLC的生存期，生活质量，以及早期NSCLC的术后复发转移率等方面，均明显优于同期现代医学治疗的平均水平；结果表明，中医综合方案参与治疗的晚期NSCLC患者生存期为16.60月，而同期单纯西医治疗的生存期为13.13月，对于早期的术后患者，单纯西医治疗1年生存率为92％，2年生存率81％，而中医综合方案参与的治疗1年生存率为94％，2年生存率85％，在2年复发转移率方面，单纯西医治疗24％，而中医综合方案参与的治疗为18％；而且，不论是晚期患者还是术后患者，中医综合方案参与的治疗可以明显提高肿瘤患者的生活质量（P＜0.0001）。其次，形成了基于现实证据的，达成专家共识的，代表中国最高诊疗水平的非小细胞肺癌中医治疗规范，并根据该规范，制定了非小细胞肺癌的中医诊疗指南，在国内得到广泛的应用；在经历了最初的经验总结，到特效治疗药物的筛选，到治法的探讨，到疗效的验证，最终首先在肺癌的临床研究中引入循证医学的研究方法，探索了中西医结合防治NSCLC的最佳途径和有效方药，最终确立了“以挟正培本法为统领的中医防治NSCLC扶正培本法综合方案”。根据该系列研究成果制定的肺癌NSCLC中医诊疗方案已经写入《WHO西太区肺癌中医临床指南》，在国际范围内有一定的使用；国家中医药管理局据此制定了《中医肺癌临床诊疗路径》，在全国33个中医肿瘤专科推广应用。同时，立足于突出的临床疗效，课题组进行了相关的扶正培本法参与肺癌治疗的机制研究，相关的研究结果极大地推动了中医药治疗肺癌的国际化进程；研究结果揭示了扶正培本法对肺癌发生的初始阶段（肿瘤起始细胞）及荷瘤机体内环境（机体免疫系统）均有明显的调节作用。系列研究结果已经得到越来越多国际同行的关注，项目组据此与国外一流的科研机构建立了长期稳定的科研协作关系，产生了极大的国际影响力。总之，由于在全国范围内牵头进行了扶正培本法参与肺癌治疗的系列科学研究及取得的丰硕的成果，广安门医院肿瘤科已成为中国肺癌中医治疗的核心团队，年门诊量将近20万人次，引领了包括中华中医药学会肿瘤分会，中国中西医结合学会肿瘤分会，中国抗癌协会传统医学分会，世界中医药联合会肿瘤分会在内的国内四个学会的工作，极大地促进了中医药治疗肺癌的临床及科研的发展，而且，所研发的系列方药多年来也在临床上广泛使用，年销售产值逾亿元，产生了极大的经济效益与社会效益。
获奖完成人：吴一龙、莫树锦、程颖、宋勇、周清、张绪超、钟文昭、杨衿记、杨学宁、聂强
主要完成单位：广东省人民医院（广东省医学科学院）、香港中文大学、吉林省肿瘤医院、中国人民解放军南京军区南京总医院
推荐单位：中华医学会
本项目所属领域为肿瘤治疗学和肿瘤诊断学。我国每年新发肺癌70多万例，死亡率高，防治形势严峻。本项目打破了传统上对患者不加选择的“同治”模式，建立了基于基因靶点选择患者的精准诊疗模式。创新建立了EGFR等基因突变型肺癌分子靶向精准治疗的新模式，使晚期肺癌患者的中位生存期从10个月提高到39个月，最长的已生存了10年以上。研究成果得到“国际肺癌研究学会”认可并授予最高奖项“杰出科学奖”和“团队医疗服务奖”。基于本研究成果主编《中国肺癌临床指南》等9部专著，成果被写入中国、美国、欧洲等15个国家和地区的27个肺癌诊疗指南。发表论文228篇，其中SCI收录147篇，总IF值分928.67，包括在N Engl J Med发表2篇、在Lancet Oncol发表4篇论文，受邀发表综述26篇。单篇最高他引2947次。1.打破传统的单一化学治疗模式，建立了表皮生长因子受体（EGFR）突变型肺癌的精准靶向治疗模式。（1）采用我们获得的3项国家发明专利的多基因检测技术，发现了有别于高加索人群的中国人群驱动基因谱，中国肺癌人群的EGFR突变率高达30％，富集于非吸烟腺癌患者，是生物学行为完全不同的一类肺癌。（2）针对EGFR突变患者的3项随机对照研究，开创了依据基因突变选择肺癌患者进行靶向治疗的模式，将生存期从8个月延长到22个月（N Engl J Med，IF 59.56，他引2947次，Lancet Oncol，IF 26.51，他引262次，等），成果被国际肺癌研究学会前主席评价为“肺癌史上少数的里程碑研究之一，建立了EGFR突变型肺癌的治疗新标准”。成果纳入我国及欧美肺癌诊治指南，为针对其他突变型肺癌的研究树立了研究范式。2.发现时空分子异质性是靶向治疗耐药的主要机制。大多数患者接受靶向治疗后终究会出现耐药复发。我们发现了EGFR二次突变、突变分子丰度、双驱动基因共存等多种分子异质性引发靶向治疗耐药的机制。我国患者主要耐药机制为EGFR T790M二次突变和MET活化；提出EGFR“突变丰度”概念，发现高丰度患者生存期优于低丰度者（J Clin Oncol，IF 20.98）；发现EGFR、ALK可以共存，突破了驱动基因互相排斥不能共存的流行观点（Clin Cancer Res，IF 8.74）。3.建立了根据分子异质性克服EGFR靶向耐药的治疗标准。临床上靶向治疗耐药后的标准治疗又回到了低效高毒的化疗。我们根据耐药分子异质性机制，分别开展了5项随机对照研究，建立了依据基因类型克服耐药的治疗标准。我们高度选择具有T790M突变的耐药患者（约占50%）使用特异性的靶向药物治疗，证实这种选择性治疗策略使死亡风险减少70%（N Engl J Med），该研究被英国胸部肿瘤协助组主席评价为“耐药后的治疗新标准”。针对基因突变的空间异质性，我们建立的靶向治疗联合化学治疗的策略，使靶向耐药的风险降低了43%（Lancet Oncol和两篇J Clin Oncol）。
2017年
J-23301-2-03：肺癌精准放射治疗关键技术研究与临床应用（国家科技进步二等奖）
获奖完成人：李宝生、于金明、舒华忠、傅小龙、卢冰、黄伟、尹勇、袁双虎、朱健、邢力刚
主要完成单位：山东省肿瘤防治研究院、东南大学、上海市胸科医院、贵州医科大学
推荐单位：山东省
肺癌是我国发病率和死亡率最高的恶性肿瘤，放射治疗是其重要治疗手段。随着技术的快速发展，放疗精度不断提高，但整体疗效仍不理想。在国家863计划、国家卫计委公益性行业科研专项等项目支持下，通过山东省肿瘤防治研究院、东南大学等4家单位10余年联合攻关，对肺癌精准放疗的关键技术及临床应用进行了系统研究，取得了如下创新性成果。1.创建基于快速形变配准算法的图像引导放疗（IGRT）技术，实现快速在线计划优化，达到“物理精准”。提出多种新的正交矩、矩不变量及其快速算法，将图像处理计算复杂度降低75%，识别率提高10%。开发基于梯度信息的快速形变配准算法，使IGRT过程中靶区形变平均误差减少60%，配准时间由3-10分钟缩短至8-13秒。提出基于CT值校正和剂量补偿相结合的在线计划优化方法，实时生成分次放疗计划，使肿瘤处方剂量涵盖范围提供4.0%。JCR1区期刊发表相关论文28篇，获发明专利9项。2.创建基于多模态影像的放疗“生物亚靶区”，并结合基因多态性、miRNA、血清标志物等，建立放疗疗效、损伤预测及放疗增敏方法，达到“生物精准”。利用增殖、乏氧、血管生成等新型示踪剂PET图像，结合MR、SPECT等功能影像指导放疗策略的选择和优化，研究成果荣获JCR分区核医学排名第一的杂志J Nucl Med“2011年度最佳临床研究”及美国放射肿瘤学会（ASTRO）2015年度唯一“国际论文奖”。提出放射性胸部毒性（RITT）的概念，发现TGFβ1、tPA及ACE等多个基因多态性位点可影响胸部脏器的放射性损伤，获ASTRO“2010年度科学奖”。JCR1区期刊发表相关论文23篇，获发明专利1项。3.上述技术通过一系列临床转化研究，建立肺癌精准放疗规范，优化不同期别肺癌放疗策略，提高生存，降低损伤。①提出早期非小细胞肺癌（NSCLC）立体定向放疗最佳生物等效剂量，避免剂量过高对生存造成不利影响，II期NSCLC患者同步推量大分割调强放疗3年生存率达61%。②建立等毒性剂量提升技术，将不适合手术的局部晚期NSCLC患者中位生存时间由18个月增加到28.5个月，5年生存率由15.5%提高至23.8%。③提出晚期NSCLC根治量放疗早期干预策略，3年局控率和生存率分别达到55.4%和17.2%，成果发表在BMC Cancer和放射肿瘤学最有影响力的IJROBP上，均被选为重点关注（Highlights）。④探索局限期小细胞肺癌（LD-SCLC）非常规分割模式，2年生存率由18%-32%提高至55.1%-68.5%，放疗骨髓抑制率由82%降至32%，放射性食管炎发生率由32%降到25%，研究成果被2013-2017年NCCN指南引用作为制定LD-SCLC放疗规范的重要依据。JCR1区期刊发表相关论文10篇，获发明专利1项。人才方面，李宝生入选全国优秀工作者，于金明院士获2015年度何梁何利科技进步奖和山东省科技进步最高奖，舒华忠获法国“棕榈教育骑士勋章”，4人荣获“泰山学者”。发表SCI论文151篇，发表在放射肿瘤学、图像处理及核医学领域的权威杂志（JCR分区1区）61篇，影响因子390.6分，总他引次数2246；获得国家发明专利11项，实审17项，软件著作权5项。获得省部级一等奖2项，二等奖6项。牵头制定《中国原发肺癌诊疗规范（2015年版）》，成果在包括30家三级甲等医院的百余家医疗机构中推广应用，治疗患者5万余例。举办全国性培训班30次，培训学员4500余人，培养博士后、博硕士研究生135名，进修人员约500人，25人次应邀在肺癌及放射肿瘤学国际大会作专题报告，推动我国肺癌放疗技术的发展。
J-253-2-02：肺癌微创治疗体系及关键技术的研究与推广（国家科技进步二等奖）
获奖完成人：何建行、姜格宁、支修益、高树庚、王群、刘德若、梁文华、刘君、邵文龙、王伟炜
主要完成单位：广州医科大学附属第一医院、上海市肺科医院、首都医科大学宣武医院、中国医学科学院肿瘤医院、复旦大学附属中山医院、中日友好医院
推荐单位：中华医学会
肺癌是我国头号癌症杀手，年死亡病例61万，近30年国内肺癌死亡率上升465%。外科切除是早中期肺癌根治的首选方法，传统手术创伤大、并发症多且病人术后生活质量欠佳。本团队自1994年起为对抗肺癌杀手攻克技术难题建立全链条式微创肺癌个体化治疗体系和推广平台，因人因瘤施治，临床中全流程改善诊治、全方位惠及病人。
一、建立全链条式肺癌微创根治技术体系，使长期生存率提高6%，并发症发生率降低60%：创伤大、并发症多是传统开胸手术固有难题，肺切除范围及淋巴清扫数目是早期肺癌手术的争议点，如何在尽可能保存肺功能前提下根治肺癌是肺癌外科的主要挑战。本项目①建立2mm针镜辅助、单孔、改良后外侧小切口等7种微创手术切口，②在国际首次建立含隆突/气管/心脏大血管等在内的6种精准微创切除-重建手术模式，突破传统难题，有效减少创伤，提高生活质量；③在国际首次规范并量化T1a期肺癌手术方式选择标准（J Clin Oncol）和淋巴结清扫数目标准（J Clin Oncol），为肺癌手术质控规范提供关键依据，指导外科医生更精准地手术；④建立以“静脉复合自主呼吸麻醉”为主体的4种个体化麻醉体系，将其在肺癌手术中覆盖率提高到95%，部分患者实现24小时出入院。该创新体系集微创、精准、规范、快速康复于一体，在肺癌诊治关键技术上取得重大突破并推广应用。
二、建立全球通用的精准肺癌术后预后预测模型，使近1/3术后患者免受不必要的化疗：根据TNM分期判断是否化疗容易导致不必要的陪绑化疗。团队建立基于基因水平的首个肺癌术后预后模型（Lancet）和基于临床数据的肺癌术后生存预测工具Nomogram（J Clin Oncol），均通过国际验证，帮助医生准确预测术后患者复发风险并施以针对性治疗，后者还被美国官方肿瘤研究机构Knight Cancer Institute作为唯一推荐用于临床的肺癌预后预测模型。改善临床中捆绑化疗状况，实现精准个体化治疗。
三、首次发现多个与肺癌发生、发展、预后及治疗相关的全新肿瘤标志物，为抗癌新药研发提供关键依据。在国际上首次对原发-转移灶进行大规模基因组、转录组配对研究，建立亚洲首个肺腺癌基因突变全景图，并首次发现RHPN2等3个新驱动基因。首次发现IQGAP3、ALK、miR-192、miRNA-506等系列肺癌预警以及预后判断的新标志物。为肺癌治疗提供潜在新靶点，为抗癌新药研发提供新方向。
四、建立全球覆盖的微创肺癌根治术规范化操作培训平台，推广科研成果：团队首个获得皇家外科学院认证的微创肺癌手术培训平台吸引了超过400名包括欧美发达国家在内的胸外医生前来接受培训，中心在国内率先实现对国际胸外医生进行规模化、常态化微创技术培训；创办国内首个SCI收录的胸部疾病期刊；
共发表论文475篇（其中SCI论文272篇，总影响因子1122.423，其中IF>20及Nat Commun上发表5篇，单篇最高影响因子为47.831，共被引3526次），主编中英文专著7部；获发明专利13项,实用新型专利80项，获省部级科技奖励一等奖3项，在国内120余家单位推广应用；培训专科医生超过5300人次，主持制定国内首个原发性肺癌外科手术临床路径及最新外科诊疗规范2项，作为核心成员制定的国际胸腔镜肺叶切除共识被NCCN指南引用。
Z-106-2-02：中国人群肺癌遗传易感新机制（国家自然科学二等奖）
获奖完成人：沈洪兵、吴晨、胡志斌、靳光付、许林
主要完成单位：南京医科大学、中国医学科学院肿瘤医院
推荐单位：詹启敏，徐建国，邬堂春等
项目组主要针对肿瘤易感基因发现、分子分型和精准诊断生物标志物及其转化研究等方面开展工作，解读国人肺癌基因密码，探寻肿瘤精准防治新径。据统计，每年我国肺癌的发病人数超过70万，死亡人数超过60万，发病和死亡数均位居所有肿瘤疾病的首位。围绕中国人群肺癌遗传易感新机制，沈洪兵教授带领团队成员开展了系统深入的研究，并取得了一系列重要的科学发现。项目围绕肺癌遗传易感机制，新发现了21个肺癌易感基因及两种遗传易感模式，且与欧美高加索裔人群存在种族差异；发现肺癌易感基因MHC和CTLA-4变异调控T细胞活化，揭示了T细胞活化影响肿瘤易感性的共同遗传学机制；发现遗传变异调控miRNA表达与成熟影响肺癌发生发展的机制。建立了肺癌早期诊断与预后预测新方法。该项目8篇代表性论文累计影响因子167.1，他引1451次，写入35部国外专著，并被8项PCT/美国专利引用；获部省级一等奖3项，为推动我国肿瘤精准防治做出了突出贡献。该项目首次揭示中国人群肺癌易感性的遗传学基础，填补了领域空白；首次从人群大样本角度，提出并论证了遗传调控免疫是肺癌易感性的关键机制，拓展了肺癌易感性的理论基础；在国际上最先揭示遗传调控miRNA表达与成熟的多种机制，开创了外周血miRNA作为肺癌生物标志物的热点领域。该项目首次建立中国人群肺癌分子遗传图谱。项目开展了中国唯一亚洲最大的大样本多中心肺癌易感基因组学研究。收集9700余例肺癌病例和超过一万例的对照。应用高密度全基因组芯片和系统的生物信息学分析，首次建立了我国人群肺癌分子遗传图谱。研究结果连续发表在Nat Genet，引起国内外同行广泛关注，分别他引251和83次。项目发现了抗原递呈分子MHC与免疫负调节因子CTLA-4遗传变异调控T细胞活化，是肺癌等多种肿瘤遗传易感的关键机制。
获奖完成人：周彩存、张艰、范云、许川、许亚萍、任胜祥、苏春霞、蒋涛、何伟、苏彭
主要完成单位：同济大学、中国人民解放军空军军医大学第一附属医院、浙江省肿瘤医院、中国人民解放军陆军军医大学、格诺思博生物科技南通有限公司、杭州凯保罗生物科技有限公司
推荐单位：上海市
肺癌是我国头号癌症杀手。当前肺癌诊疗困境主要集中在三个方面：1.早期肺癌（如肺小结节）影像学诊断特异性不高；2.晚期肺癌缺乏精准分子分型体系；3.晚期肺癌尚未建立精准治疗策略。本项目历时15年，通过临床-基础-转化应用研究，成功研发两种新型肺小结节精确诊断血液诊断试剂，建立分子分型指导下的肺癌精准诊疗策略和并进一步优化诊疗方案，改变了中国乃至全球肺癌整体诊疗模式，显著提高了我国肺癌患者的总生存。主要技术创新内容如下：1. 建立适合中国人群的肺癌早期诊断新策略。针对低剂量螺旋CT筛查肺癌假阳性率高的缺点，项目最早在国内成功研发出两种新型分子标志物诊断试剂（肺癌血清自身抗体谱和叶酸受体阳性循环肿瘤细胞）；通过大规模队列研究发现分子标志物联合低剂量螺旋CT可将表现为肺小结节的早期肺癌诊断阳性预测值从69%提高至 95%，首创了分子标志物联合影像学的诊断新策略；成果申请专利6项， 2 项自主研发产品获批上市，目前已在153家医疗机构推广应用，获中国抗癌科技一等奖。2. 国际首先建立驱动基因阳性晚期非小细胞肺癌（NSCLC）精准治疗策略和全程管理路径。精准治疗是提高晚期肺癌总生存期的关键。项目突破肺部小标本获取禁区，在国内率先建立全面的小标本获取方法和精准快速分子检测平台，完善我国晚期NSCLC分子分型谱；基于此，项目开展全球首个EGFR-TKI厄洛替尼治疗EGFR突变中国晚期NSCLC的III期临床研究，确立精准分子靶向治疗的地位；通过转化研究深入解析靶向药物耐药机制和克服策略，建立全程管理路径，突破EGFR突变晚期NSCLC患者治疗瓶颈，使其总生存期超过3年；在应用基础研究方面首次提出EGFR/ALK双驱动基因克隆进化新理论，革新研究观念。成果发表于Lancet Oncol、 J Clin Oncol等，被NCCN等 10 项国内外权威指南共识推荐临床，获华夏医学科技一等奖。3. 国内率先建立驱动基因阴性晚期NSCLC精准治疗策略。无驱动基因晚期NSCLC中位总生存期仅1年左右。项目在国内首先牵头开展III期临床研究证实抗血管生成治疗联合化疗可使其总生存期超过2年；转化研究明确cfDNA突变特征、循环肿瘤细胞计数和胸苷酸合成酶表达水平指导精准化疗，使疗效提高3倍以上；并成功研发靶向肿瘤新生血管的新型化疗药物，为无驱动基因改变的晚期NSCLC精准化治疗决策提供科学依据和新策略；成果发表于J Clin Oncol、 Ann Oncol等，被 ESMO等6项国内外权威指南共识推荐于临床，获上海市科技进步一等奖。项目成果获省部级科技奖励一等奖3项，被写入10项国内外权威临床指南，授权专利 10项，关键技术成果在全国150余家医疗机构推广应用。成果受邀在欧洲癌症协会官方杂志Eur J Cancer以专刊形式详细介绍了项目创造的肺癌精准快速诊疗体系，Eur J Cancer副主编Marry教授称之为肺癌诊疗“中国速度” 。项目完成人主编专著 11部，发表论文331篇，SCI 论文202篇，其中 IF>10分22篇，累计他引超过5000次，单篇最高被引2196次；培养研究生186名，进修医生5000余人。连续10年举办国际性会议中德肺癌论坛和19届国家级肺癌个体化治疗进展学习班，累计参会13000余人；100余次在世界顶尖学术会议就肺癌精准化诊疗成果进行专题发言和口头报告。
J-233-2-06：基于外周血分子分型的肺癌个体化诊疗体系建立及推广应用（国家科技进步二等奖）
获奖完成人：王洁、王绿化、王志杰、毕楠、陈克能、白桦、白凡、高亦博、段建春、阮力
主要完成单位：北京协和医学院、北京肿瘤医院、厦门艾德生物医药科技股份有限公司、北京大学
推荐单位：教育部
基于分子分型的个体化精准治疗是改善肺癌患者预后的关键。然而，受限于组织标本的时空异质性以及可及性差等因素导致分子分型精准度不足而直接影响靶向治疗疗效。基于以上临床问题，项目组历经10年系统性创新研究和开发，创建ctDNA无创分子分型新技术、建立肺癌综合治疗疗效预测体系、开发肺癌个性化诊疗系列产品并在世界范围内推广应用。主要创新点如下：
1 基于外周血肺癌驱动基因突变检测新技术，建立无创的肺癌个体化诊疗体系：①建立外周血微量肿瘤DNA（ctDNA）的多基因突变检测技术，证实能够有效预测靶向治疗疗效；发起基于ctDNA筛选靶向治疗患者的前瞻性多中心临床研究，靶向治疗获益人群扩大20%；为确立无创分子分型新标准提供最高级别循证医学证据，写入国内外肺癌诊疗指南。②建立了肺癌疗效预测动态评价体系，确立靶向治疗优先原则，使晚期EGFR 突变型肺癌一线治疗有效率提高26%。③率先实现外周血循环肿瘤细胞单细胞全基因组测序，国际评价“加深了对肿瘤异质性和耐药的理解，为癌症个性化治疗带来了希望”。
2 确定中晚期肺癌综合治疗新方案、新策略，建立无创疗效预测模型：①基于多维度外周血分子标志物构建了中晚期肺癌放化疗疗效和生存预测模型，为联合治疗提供新思路。②发起前瞻性多中心随机对照研究，证实依托泊苷联合顺铂同步放化方案使肺癌患者3年生存率提高15%，放射性肺炎发生率降低 14%，被多个国际指南引用。③发现多个放射性损伤个体差异相关的无创分子标志，牵头制定了放射性肺损伤诊治专家共识。
3 率先建立基于外周血肿瘤突变负荷（TMB）的肺癌免疫治疗疗效预测体系：①自主设计并研制TMB血液检测组合，并在免疫治疗临床队列中证实具有良好的疗效预测价值和性价比。②发现DNA损伤修复通路双突变与高TMB相关,提出新的引起高TMB的潜在机制，为免疫治疗提供了新型疗效预测标志物。
4 自主研发外周血分子诊断试剂盒，并成功产业化，打破国外垄断：首创特异引物双扩增技术，解决了低成本、高灵敏痕量突变检测的技术难题，研发首个外周血 EGFR 突变检测试剂盒，获中国和欧盟政府认证，促进了肺癌无创精准诊疗的普及和标准化。
该项目发表SCI论文102篇，被Lancet Respir Med、J Clin Oncol等亮点专论，被3部国际指南引用；参与制定指南和专家共识5部。建立的无创肺癌分子分型惠及患者105万，试剂盒广泛应用于全球50多个国家和三百余家三甲医院，有效避免了靶向药物滥用，提高了临床获益，有力地推动我国肺癌无创精准诊治的规范化进程。
J-233-2-01：肺癌早期精准诊断关键技术的建立与临床应用（国家科技进步二等奖）
获奖完成人：李为民、彭勇、张立、刘丹、陈勃江、田攀文、王业、王成弟、郑永升、王思振
主要完成单位：四川大学华西医学院（四川省国际医院）、杭州依图医疗技术有限公司、北京泛生子基因科技有限公司
推荐单位：四川省
从2001年起，该团队长期致力于肺癌基础研究和临床转化，开展科技攻关、建立早筛早诊体系、突破诊治难题，实现了重大理论创新与技术突破，达到肺癌早期诊断率和5年生存率“双提升”的目标。为何瞄准肺癌早筛早诊？相比晚期5.8%生存率 早期5年生存率达92%以上，如何确定早筛早诊的范围呢？势必需要关注肺癌筛查的高危人群，那这个人群又如何确定呢？该团队对肺癌患者家族进行了深入研究，发现并证实了两个新癌基因PROM1和CRTC2，发现了年轻非吸烟肺癌患者新融合突变基因，BPIFB1等6个新易感基因被“东亚肺腺癌基因组图谱”收录，进一步证实了中国肺癌患者具有特异性的分子特征。为此团队提出：40岁以上人群应用低剂量螺旋CT（LDCT）进行肺癌筛查，并创新性地利用移动车载CT在四川绵竹、成都龙泉驿区和郫都区、甘孜等地对31500多人进行筛查，最后筛查出200多例早期肺癌。项目组并以5G信息平台及影像云为支撑，建立华西—县医院—社区的三级协同体系，再由华西医院专家从技术上支持县医院及社区医生的诊断及处理方案制定，建立了华西区域医疗肺结节/肺癌全程管理生态圈，推动了肺癌早期规范筛查。由此，这项研究成果将肺癌高危人群定义为≥40岁，有任一危险因素（吸烟和曾经吸烟、慢性肺部疾病、环境或职业暴露、肺癌家族史等），这部分人群行LDCT筛查已写入《肺癌筛查与管理中国专家共识》，并被纳入《健康中国行动》计划。如何破解早期肺癌漏诊？肺癌（肺结节）AI辅助诊断，检出准确率达98.8%。该团队创新影像组学技术、人工智能技术，通过建立临床资源数据库，突破了肺癌早期精准诊断的技术难题。通过对临床、影像、病理、基因等多维数据系统的集成和提取，建成了41574例大样本肺癌临床智能病种库，为新型影像技术开发提供大数据支撑。同时，项目组挖掘CT图像数字化信息，提取病灶纹理、小波、形状、强度等485个特征，并与临床、病理、基因等信息相关联，构建基于影像组学技术的非侵入性肺癌诊断预测模型，提高预测准确性。有了大数据和预测模型的支撑，团队进一步研发出了肺癌（肺结节）AI辅助诊断系统，1分钟即可实现结节定位识别和定性辅助诊断，对3-5mm肺小结节检出准确率达98.8%，大幅提高＜1cm早期肺癌诊断率。该系统于2016年开始先后在四川大学华西医院等全国155家医院使用，既提高了胸部CT阅片效率，也减少了肺部小结节漏诊率，赋能基层，对实现肺癌早期诊断同质化发挥了重要作用。如何推动肺癌规范诊疗？“确立高危、规范筛查、系统评估、精准诊断”。8年前，该团队建立并完善了肺癌小标本获取方法及分子分型快速检测路径，通过影像智能无创预测常见基因突变（EGFR、TP53等），相比传统方式时间大为缩减。建立经皮穿刺获取小样本技术用于EGFR、ALK等基因突变检测和分子分型，准确率达95.45%；建立目标捕获结合NGS技术液体活检检测ALK融合基因，与组织分子检测吻合率92%；发明一步法快速构建扩增子文库方法，开发出系列肿瘤液体活检试剂盒……为了更快地推动肺癌规范诊疗，近年来，该团队更是将“抢”时间做到了极致。他们率先整合了染色质开放序列、基因组及转录组特征解析肺癌演化分子机制，发现了染色质开放区域与肺癌相关基因拷贝数变化明显相关并调控PI3K/Akt信号通路，描绘了肺癌染色质开放图谱，该研究成果发表在国际著名癌症杂志Cancer Res上，该刊同期述评认为该成果开启了肺癌多组学研究新时代。针对临床缺乏高敏感性、高特异性分子标志物的现状，该团队从早期肺癌血浆中筛选证实BAI-1、TSP-1等4个分子，实现早期肺癌诊断敏感性达90%，高于常用标志物（敏感性<50%），获发明专利10项并进行了临床转化。同时在RNA层面发现四个新环状RNA（hsa-circ-0077837等），诊断肺癌准确性达90%。“我们希望通过这一系列的研究，创立‘确立高危、规范筛查、系统评估、精准诊断、全程管理’的肺癌早筛早诊早治系列技术，更快地用于老百姓。” 该团队通过集成创新，使手术可治愈的早期肺癌（IA1期）诊断率提高了10倍，为11.82%（全球仅1.1%)，lA期肺癌诊断率从2011年的26.48%提高至2018年的60.78%，破解了早期肺癌漏诊难题，突破了肺癌早期精准诊断技术瓶颈，解决了肺癌早期分子分型靶向治疗的临床问题，有力地推动我国肺癌精准诊疗的规范化进程。
本文整理由长三角肺癌协作组青年博士团队完成。
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