新冠肺炎仍无特效药，中药有可能吗？连花清瘟等正被检验
近一年来多，杨子峰团队对于连花清瘟抗新冠肺炎的研究颇多。他们的第一篇研究成果于2020年3月在国际学术期刊《药理学研究》(Pharmacological Research)上发表，杨子峰和他的老师钟南山院士是作者之一。
该研究发现，连花清瘟在体外实验中显示出抗新冠病毒、抗炎作用。结果一出，引发诸多业内外关注。
“当时很多报道都提到了这篇文章，我也很意外。之前做研究的时候，我们满脑子都在想要做好‘老药新用’，该选什么‘子弹’好。首先就想选择我们过去做过研究的，有循证证据的药物，比如连花清瘟。”杨子峰近日接受澎湃新闻（www.thepaper.cn）采访时表示。
“其实现在有效的中药很多，那么能不能从中医药出发，攻关到新冠的特效药呢？”杨子峰表示，这是其科研团队正在努力的方向。
钟南山、杨子峰团队连花清瘟研究论文。论文截图。
从SARS到新冠，连花清瘟“老药新用”杨子峰回忆道，疫情刚暴发时，为了让药物能“马上上前线”，其团队在相关紧急科研攻关项目中，选择了“老药新用”的研究方向，“在这个过程中，我们不光是对连花清瘟，还对近900个中成药、方剂或单体都进行了筛选。”
“2015年，连花清瘟在另一种冠状病毒引起的MERS（中东呼吸综合征）中就已经发现有效。这个研究是我和同事赵金存在美国的实验室完成的，所以它有比较好的研究基础。新冠暴发后，我们就很自然地选择它来第一时间开展攻关研究。”杨子峰说。
“我印象很深，2009年甲流流行的时候，我们国家的金花清感方和连花清瘟都采用了循证医学的方法证明了它在流感确诊病人中的临床安全性和有效性。”杨子峰说。
在他看来，从那一年起，对中药抗呼吸道传染病、抗病毒的研究开始进入了一个新时代，“中医药界多了一把利器，开始更多地应用现代循证医学的研究方法，这是全世界都公认的医学研究方法之一。”
2009年甲型H1N1流感大流行期间，首都医科大学附属北京佑安医院联合九家甲型流感收治医院，开展了“连花清瘟胶囊治疗甲型H1N1流行性感冒”的循证医学研究，试验组患者每天按照标准治疗量服用连花清瘟胶囊，对照组患者则服用奥司他韦胶囊。
研究结果显示：第一，连花清瘟胶囊在抗病毒作用方面与奥司他韦没有差异。第二，在缓解流感症状，特别是退热和缓解咳嗽、头痛、肌肉酸痛和乏力等症状方面，连花清瘟胶囊优于奥司他韦。
这已经是连花清瘟第二次应用于病毒性突发公共卫生事件。连花清瘟是一款创新中药，它的研发始于2003年应对非典疫情期间。
据长城网报道，河北医科大学附属以岭医院院长贾振华曾参与了连花清瘟的研发。那是在18年前，其时他是中国工程院院士吴以岭团队中的一员。“当时吴以岭院士很快意识到事情不同寻常，便根据大量古方带领我们研制防治药方。”贾振华回忆说，公司把连花清瘟最初始的中药配方送到了各地的办事处给各地员工使用，结果原本发烧的那位员工很快退烧，而且在整个非典期间，全国各办事处的以岭员工再无一人中招。
2004年5月，连花清瘟获批上市。抑制SARS病毒的作用明确写在了连花清瘟颗粒说明书中。2020年4月，经国家药监局批准，连花清瘟颗粒说明书中“功能主治”项增加“在新型冠状病毒性肺炎的常规治疗中，可用于轻型、普通型引起的发热、咳嗽、乏力”。
连花清瘟组方是怎么来的——研发源自症状而不是病毒
吴以岭近日接受澎湃新闻采访时介绍了连花清瘟的组方，“汉代张仲景《伤寒论》的麻杏石甘汤，明代吴又可《瘟疫论》用大黄的经验，清代温病学的银翘散，把这些处方汇聚在一起，又加了红景天，就构成了这个处方。”
对于连花清瘟的组方，贾振华进一步解释道，其是在中医络病理论指导下，结合SARS、流感这类病毒性呼系统传染病的传变规律提出来的。
“当时SARS刚刚暴发流行，针对这种病毒传变比较迅速、发展比较快，短时间之内可以引起呼吸窘迫，导致肺功能衰竭、死亡的情况，在治疗用药上，一定要先于疾病的发展来用药。组方中的大黄体现了先证用药，截断病势；配伍红景天，是调节免疫的。”贾振华说。
贾振华表示，中药研发和化药研发的规律有所不同：中药研发首先源自临床，组方就是研究哪些药物配伍起来，能取得最佳的临床治疗效果；基于组方，再进一步按照新药研发要求设计制备工艺、质量标准，进行动物实验、人体试验等。而化药一般是在实验室中寻找其先导化合物，然后在动物身上做药效、安全性的评价，最后再到临床。
“一个是宏观，一个是微观。中医是先从宏观症状入手，西医先研究是什么样的病毒、病毒的结构、入侵人体的途径，然后再去找针对性的抗病毒药物。但这个研发要一个过程，现在新冠流行一年多了，还是没有公认的抗病毒药物。”贾振华说。
正是在新冠没有特效药的大背景下，杨子峰在近日的一场学术交流中探讨了中医药抗重大疫情的前路。
“早期老药新用，其实指的老药都是化药，包括氯喹、羟基氯喹、法匹拉韦、瑞德西韦等等，曾经都被大家寄予厚望。但去年8月份的时候，WHO表示新冠没有明确的特效药。而在这次新冠疫情防控中，中药方剂实际上给我们提供了重要的抗击新冠药物开发的源泉。”杨子峰说。
在中药方剂的研究中，杨子峰团队特别聚焦于连花清瘟。“我觉得它真正是一个源于中医理论，但经历了现代医学检验的药物，无论是临床医学还是现代生物学技术。”杨子峰介绍，其团队从2016年起开始研究连花清瘟的抗病毒作用，发现连花清瘟对甲流、乙流、H7N9、MERS冠状病毒等均有抑制作用。
2020年3月，杨子峰团队的研究成果发表于国际权威学术期刊《药理学研究》(Pharmacological Research)上。该研究发现，连花清瘟在体外试验中显示出抗新冠病毒、抗炎作用。
杨子峰回忆道，2020年1月，该文投稿后出现了一个小插曲——审稿人对稿件进行了讨论，杨子峰团队也提出了更多实验证据。“审稿人一般都会关注中药是不是有直接抑制病毒复制的能力，这也是化学药的思维，他们想看到直接的证据。我们在传统的细胞病变法的基础上，进一步电镜观察了感染细胞的超微结构，显示出感染新冠病毒细胞的囊泡内病毒颗粒明显减少。这个证据应该是我们说服审稿人的一个关键。”
杨子峰团队论文图，在透射电子显微镜下可见连花清瘟对病毒体形态的影响。论文附图。
据中新网消息，2020年底，该论文被《药理学研究》评选为2019/2020年度全球优秀论文奖，此论文也是该期刊评选出的全球唯一关于新冠肺炎研究的优秀论文。据“呼吸疾病国家重点实验室”微信公众号3月23日消息，该论文入选2020年ESI高被引论文。ESI高被引论文（Highly Cited Papers）是指最近10年内发表论文中被引用次数排在相应学科领域全球前1%以内的论文。ESI已成为当今世界范围内普遍用以评价高校、学术机构、国家/地区国际学术水平及影响力的重要评价指标工具之一。
新冠一疫，让连花清瘟的药效有了完整证据链
“在我们这个研究拿出了基础研究的核心证据之后，我感觉基础研究的同行开始对连花清瘟愈发感兴趣。比如厦门大学的研究，就更深入地思考连花清瘟的入血成分。”杨子峰说。
今年1月，厦门大学药学院吴彩胜副教授、海军军医大学柴逸峰教授团队等的研究成果《基于人体暴露和ACE2生物色谱筛选中药连花清瘟胶囊的抗COVID -19药理活性成分》（《Identifying potential anti-COVID-19 pharmacological components of traditional Chinese medicine Lianhuaqingwen capsule based on human exposure and ACE2 biochromatography screening》）在药学顶级期刊《药学学报》发表。其研究方向让杨子峰感到“不谋而合”。
吴彩胜、柴逸峰、陈啸飞团队等的连花清瘟研究论文。论文附图。
该研究发现，在人体测得的连花清瘟组分中，大黄酸、连翘苷A、连翘苷I、新绿原酸及其异构体可能发挥抑制新冠病毒的潜在作用。研究团队表示，这是关于连花清瘟人体体内成分的首次全面研究报告。“这就进一步锁定或佐证了连花清瘟临床有效的原因。我觉得非常好的是，这个研究一步一步地还原了连花清瘟现代的物质基础全貌。”杨子峰说。
杨子峰团队的研究也在持续。他表示，广州呼吸健康研究院从去年到现在仍在坚持对800多种中药进行筛选，希望找到对新冠肺炎有治疗效果的药物。他们初步发现，除连花清瘟外，还有多个中成药如血必净、六神胶囊等在体外实验中有抑制新冠病毒的作用。杨子峰提醒，虽然中成药在细胞水平显示出抗病毒效果，但仍然需要推进严格的临床试验确定临床疗效。
“我们所说的筛选中药，实际上是对临床上有应用的中医药进行佐证研究。体外实验只是体现了一个线索，理想上，我们也希望能完成接下来的临床研究。但是由于中国的疫情控制的比较早，比较快，国内病例少，一些临床试验就没有机会了，这也是一个限制。”
早在2020年2月，连花清瘟已率先进行了临床试验。当年2月2日至2月15日，该研究在中国新冠肺炎定点治疗的23家医院展开，考虑到疫情防控的紧迫性，无法进行双盲，专家组讨论后决定有限条件下，采用客观随机平行对照试验设计。
2020年5月，该临床研究结果发表。这项研究是当时首个被国际期刊杂志报道的中药治疗新冠病毒感染的前瞻性、多中心、开放标签的随机对照试验。
根据论文披露的临床数据，连花清瘟能够有效提高临床治愈率，对于发热、乏力、咳嗽等症状的治疗作用明显，且安全性较高。连花清瘟治疗组的患者的总体症状治愈率在治疗第7天达57.7%，治疗第10天达80.3%，治疗第14天达到91.5%。
“这次新冠肺炎，针对连花清瘟做了基础研究，包括细胞的、动物的，又做了临床人体研究，应该说是形成了一个完整的证据链。这些相关研究都是在国际上首次发表。”贾振华在接受澎湃新闻采访时表示。
中药不是大粗放、一锅煮，而是内有乾坤
杨子峰表示，他们团队所做的研究工作都是为了使中药的可行性、推广性有更多的科学支撑。
“我们首先要看到中成药和传统中药方剂还是有些不同，由于中成药更多是西医在使用，在这个过程中，必须逐步完善更多的现代科学依据，让更多人去认识它、理解它，但并非一定要有全部的药理结果才可使用，毕竟传统中药已经在我们国家有很长时间的疗效经验，我们的工作更多的是在丰富对其认识的维度，某个程度上促进‘西学中’的效果。中药不是很多人想象的大粗放、一锅煮，它是内有乾坤。”杨子峰说。
杨子峰试图去搭建中西医理论的结合点。在他看来，就新冠而言，中医的卫气营血辩证，能一定程度与新冠确诊病例分型的轻型、普通型、重型、危重型相呼应，从而能在不同的病情阶段适用“三药三方”。
“三药三方”是新冠救治中通过临床筛选出的中药。“三药”即金花清感颗粒、连花清瘟颗粒和胶囊、血必净注射液。这三种药物都是前期经过审批的已经上市的老药，这次在新冠肺炎治疗中发挥了重要作用，显示出良好的临床疗效。
“三药”中，金花清感颗粒是2009年甲型H1N1流感期间，由北京市中医药管理局组织中西医制定的方剂，是首个抗击甲型H1N1流感并疗效显著的中成药。2020年8月，《金花清感颗粒联合西医常规治疗方案治疗轻型新型冠状病毒肺炎的临床观察》一文发表于《中医杂志》，首都医科大学附属北京中医医院院长刘清泉为该文通讯作者。
研究将123例新冠肺炎患者随机分为治疗组82例(给予金花清感颗粒每次6g，每日3次，联合西医常规治疗)和对照组41例(仅给予西医常规治疗)，研究结论为金花清感颗粒联合西医常规治疗方案能显著减轻轻型新冠肺炎患者的发热、咳嗽、乏力、咳痰临床症状，缓解患者焦虑情绪。
“三方”则是指清肺排毒汤、化湿败毒方、宣肺败毒方（颗粒）这三个方剂。清肺排毒汤是国家诊疗方案中推荐的通用方剂。化湿败毒方和宣肺败毒方是黄璐琦院士团队和张伯礼院士团队在武汉一线的临床救治过程中，根据临床观察总结出来的有效方剂。
“三方”中，清肺排毒汤的药理机制进一步清晰。据新华社今年1月消息，上海中医药大学交叉科学研究院张卫东教授团队通过系统药理学方法研究了清肺排毒汤治疗新冠肺炎的作用机制，相关研究论文近日正式发表于植物药理学国际期刊《植物药》。
研究发现，从分子水平上看，清肺排毒汤口服后的12个入血成分可通过作用于与新冠肺炎密切相关的55个靶点，进而在治疗中发挥重要作用。其中四种化合物（黄芩苷、甘草酸、橙皮苷和金丝桃苷）和7个靶点（AKT1、TNF-α、IL6、PTGS2、HMOX1、IL10和TP53）是清肺排毒汤发挥效应的关键分子。
分子对接发现清肺排毒汤的化合物可能与6种与新冠病毒蛋白相互作用的宿主蛋白结合，提示清肺排毒汤可能有一定的抗病毒作用。
研究团队专家张卫东教授、赵静教授认为，该研究为清肺排毒汤如何治疗新冠肺炎提供了实验支撑，加深对清肺排毒汤的理解，促进该方剂在抗击新冠肺炎中的更多应用，也为以清肺排毒汤为代表的中药方剂的系统性分析提供了有益思路。
今年3月2日，国家药品监督管理局通过特别审批程序应急批准中国中医科学院中医临床基础医学研究所的清肺排毒颗粒、广东一方制药有限公司的化湿败毒颗粒、山东步长制药股份有限公司的宣肺败毒颗粒上市，“三方”实现成果转化。
从中药出发，寻找新冠特效药
在接受澎湃新闻采访时，吴以岭对中药新药研发的思路进行了解读。
“中医讲究‘辨证论治’，是基于临床症状来进行治疗的，中药一开始就不是针对哪个病毒来研究的。当中药根据症状治疗有效，我们再回头去做分析，会发现它对病毒也是有效的。这些研究成果，可以再做创新药，反过来再应用到临床去。”吴以岭说。
吴以岭进一步分析道，“都是呼吸道病毒性传染病，病毒不一样，或是病毒发生了变异，一些西药的作用可能就弱了，因为它是针对具体病毒研制的，疫苗也存在这个问题，所以现在在研究能够广谱抗病毒的疫苗。而中药是复方制剂，系统干预，对于病毒的变异，中药应当仍然可以发挥作用。最近对连花清瘟物质基础的研究，就找到了这个药物当中很多成分都对病毒有作用。”
今年1月发表的厦门大学药学院吴彩胜副教授等人的研究发现，在人体测得的连花清瘟组分中，大黄酸、连翘苷A、连翘苷I、新绿原酸及其异构体可能发挥抑制新冠病毒的潜在作用。
研究团队认为，连翘苷A和I，新绿原酸及其异构体，都具有良好的体外活性，但体内暴露低，它们可能与大黄素发挥协同作用。这或许反映了中药的协同效应。
对此，杨子峰也有关注和思考。“连花清瘟，我们觉得它是很大的方子，但是入血成分倒显示了能在人体发挥效应的剂量，反而缩小了。这也就证明，我们如果简单套用一些化药的思维去看待一个中药，不一定合适，我们还要看整体性。”
在长期研究中，对于“中药抗病毒的概念”，杨子峰有自己的理解。“如果我们只是按照化学药、西医讲的抗病毒，就是把病毒给抑制住、甚至杀灭，用这个标准来评价中药，某种程度上中药的效力是很弱的，但这无法解释为什么临床上中药对轻症的疗效根本就不亚于一些所谓的靶点药。”
在杨子峰等人上述获奖论文中，课题组不光做了连花清瘟的抗病毒实验，还做了病毒介导的抗炎试验。“中药讲的是标本兼治，比如我们现在说抗病毒、抗炎并重，所谓的‘内外邪’兼治，这样才能体现中药的药理特色。”杨子峰说。
新冠肺炎的炎症风暴不容小觑，一些患者病情忽然加重就与其有关。此前，中国科学院副秘书长、中国科学院院士周琪曾公开解读道，当新冠病毒引起的炎症因子反应非常强烈，强到自身免疫系统难以控制的时候，就成为所谓的炎症因子风暴，这一类风暴发生以后可能会造成多器官的衰竭，甚至会威胁生命。
“从连花清瘟出发，我们能不能找到特异高效、特别有可行性、安全性的一些药物？它能够控制病毒宿主，同时，也能靶向宿主炎症因子，真正把免疫过渡炎症这个问题给控制住，最终在临床上实现降低轻转重比、降低病死率。”杨子峰说，其团队努力的方向即是从中医药出发，攻关到新冠特效药。
“我们是西医中的中医药团队，一直坚持在对中医药进行筛选。”杨子峰团队正在尝试从中药处方出发，找到更好的单体药物，“当我们找到了有明确靶向的有效途径，我们就可以把一个大复方的剂量缩小，这种新药不会亚于一些老牌化药。”杨子峰说。
“作为中国的科学工作者，我们在这个领域上要自信，要做。如果没有抓住机遇，我们就只能跟跑，只有抓住中医药的机遇，我们才能原创领先。这种特效药，就是从我们临床上吃的中药里走出来的，是真正属于中国的。”杨子峰说。