张敏州：血瘀证学说在脓毒症心功能障碍中的运用初探
脓毒症是创伤、烧伤、感染等临床急危重症患者的常见严重并发症之一，具有发病率高、死亡率高、治疗费用高的“三高”特点，其本质是炎症反应过度造成器官功能损伤的感染性疾病，是目前重症医学研究的热点及难点。血流动力学障碍是严重脓毒症/脓毒症休克的中心环节，其中机制涉及多因素，心功能及血管内皮功能障碍是其中的关键。脓毒症心功能障碍（sepsis induced myocardiac dysfunction,SIMD）是脓毒症其中一个最严重的并发症，根据文献报道会直接导致死亡率的升高，目前治疗存在许多困惑和争议，未形成相关的诊断与治疗指南，缺乏效果明确的药物。
我国传统医学在治疗脓毒症方面显示出独特优势，已经总结出临床有效的理法方药，其中活血法及其代表方药是脓毒症治疗的重要手段，具有抗菌、抗病毒、抑制炎症反应；调节免疫功能, 加强机体免疫, 提高抵抗力；改善血液流变学、血流动力学等并改善微循环的作用。陈可冀院士领衔主持的血瘀证与活血化瘀临床研究的发展曾获得国家科学技术进步一等奖。本文拟从理论及临床运用角度，初步探讨血瘀证论治脓毒症心功能障碍。
一、脓毒症中医辨证及治疗现状
脓毒症存在多种临床证候表现，辨证分型较为复杂。王今达教授等提出脓毒症及多器官功能障碍综合征（MODS）的“菌毒并治”理论体系，并以此理论为指导，对脓毒症发病机制进行深入研究的同时，也规范和完善了脓毒症的中医辨证分型和治疗，逐步形成了“四证四法”的辨证体系，即血瘀证、 毒热证、急性虚证及腑气不通证。2013 年中国中西医结合学会急救医学专业委员会制定的《脓毒症中西医结合诊治专家共识》及2014年发布的《中国严重脓毒症/ 脓毒性休克治疗指南（2014）》中皆沿用“四证四法”进行辨证论治，临床实用性较强，并对应使用清热解毒法、通里攻下法、活血化瘀法与扶正固本法治疗脓毒症。
脓毒症的基本病机是正虚毒损、络脉瘀滞，脓毒症发生的关键有三：其一是正气的不足；其二是毒邪内蕴，“毒”乃广义之毒，包括痰、瘀、火热、湿浊等；其三是络脉瘀滞，气血失运，脏腑、四肢、百骸失于濡养。
扶正解毒通络、分层扭转是脓毒症的主要治法。扶正，尤其是补气通阳，使阳气畅达，恢复络脉出入自由、充盈满溢的正常状态，有利于抗邪而出，防止内生毒邪的进一步损害。在脓毒症早期就应顾及正气，在疾病进展中更要注意回阳固脱、顾护正气，后期应养阴益气、保护脏真。通络，可以畅通络中气血、减少毒邪的蕴积，改善各脏腑的温煦濡养，应贯穿脓毒症治疗的全程。
脓毒症心肌抑制的中医药治疗未见系统总结，大多文献报道以“三证三法”即热证、瘀证和虚证，以及与之对应的治疗方法即清热解毒法、活血化瘀法和益气固脱法论治脓毒症心功能障碍。如邵婧等研究指出脓毒症时大鼠心肌细胞线粒体出现能量代谢障碍；中药912液（由黄芪、丹参、川芎等6味中药组成）可以减轻心肌细胞线粒体的氧化损伤。以血必净为代表的清热解毒中药具有清热凉血、行气活血、凉血解毒的功效，其有效成分包括红花黄色素、川芎嗪、丹参素、阿魏酸、芍药苷、原儿茶醛等，具有抑制炎性介质、调节免疫功能、改善氧代谢、纠正凝血障碍等作用。临床实践表明，血必净能有效降低脓毒症患者的TNF-α、IL-1β 和IL-6 水平，达到拮抗心肌抑制的作用，同时可下调IL-10的水平，从而改善IL-6 /IL-10 比值，起到双向调节免疫的作用。刘琼等研究指出：脓毒症小鼠心肌线粒体结构严重破坏、功能明显下降，参附注射液能有效保护脓毒症小鼠心肌线粒体结构和功能，改善心肌能量代谢。
二、血瘀证学说辩治脓毒症心功能障碍的理论基础
血瘀证与活血化瘀研究一直是传统中医药学和中西医结合研究中最为活跃的领域。传统中医药学关于血瘀证的认识，涉及多方面内容，如“血行失度”“血脉不通”等，可有“内结为血瘀”“污秽之血为血瘀”“离经之血为血瘀” 和“久病入络为血瘀” 等不同类型；临床症状和体征有舌质紫暗或瘀斑、痛有定处、癥瘕积聚等。但是，“血瘀证和活血化瘀”内涵的阐释在20世纪60年代以前还相对缺乏客观的描述和科学的界定。由中国科学院陈可冀院士牵头的中国中医研究院西苑医院血瘀证与活血化瘀研究课题组将血瘀证的病因病机、整体宏观的临床症状和体征描述与现代医学微观病理生理改变相结合，进行系统比较、归纳、分析研究，证明血瘀证与血液循环和微循环障碍、血液高黏滞状态、血小板活化和黏附聚集、血栓形成、组织和细胞代谢异常、免疫功能障碍等多种病理生理改变有关，其中以心脑血管病为主，也可包括感染、炎症、组织异常增殖、免疫功能和代谢异常等多种疾病，发展了血瘀证理论，揭示了血瘀证的科学内涵。同时也为血瘀证论治脓毒症这一以过度炎症反应为病理生理基础的感染性疾病提供了理论依据。
“瘀”和“毒”是脓毒症发病发展过程中的两大关键点，其关系可概括为“瘀可致毒、毒可致瘀”，其中“因瘀致毒”导致瘀毒互结是脓毒症尤其是心功能障碍病情发展和恶化的关键所在。脓毒症多发生于中老年人，其多存在脏腑功能衰退、气机不利、血行不畅，虽为本虚标实之证，但病机变化多端，瘀血贯穿疾病发生发展的始终。正如叶天士云：“久病人络”、“久痛入络”，“大凡经主气，络主血，久病血瘀”。随着病情发展，瘀血蕴结日久，导致体内病理性代谢产物生成增加，且不能及时排除，则凝聚蕴化为毒；毒邪进一步壅塞气机，耗阴伤络，煎熬血液，则导致心脉瘀血内阻加重，形成恶性循环。
如前所述，正气不足、毒邪内蕴及络脉瘀滞三者共同形成了脓毒症的基本病机，《内经》言，“邪气盛则实，正气夺则虚”，又言“心藏脉，脉舍神，心气虚则悲，实则笑不休”。心气不足，气血不能正常运行，易出现心悸、 气短，可表现为心输出量（cardiac output, CO）下降的血流动力学特点；心火亢盛、 过度兴奋，则表现为CO代偿或增高。瘀血因血液运行不畅而阻滞于脉中，或溢于脉外，凝聚于某一局部而形成的病理产物，是脓毒症的基本病机之一。气虚、 气滞、 血寒、 血热或外伤等各种原因造成的气血运行不畅或内出血，都会形成瘀血。气虚血瘀，无力推动血液运行则会阻滞脉中；热毒破血妄行则会使血溢于脉外。因此，不同病因引起的血瘀证表现出不同的特点。针对不同病因导致的血瘀证，辨证运用解毒活血、行气活血、益气活血、温阳活血的治法方药治疗脓毒症心功能障碍，可以起到改善心脏功能及血管功能，从而达到改善血流动力学的目的。
三、血瘀证学说辩治脓毒症心功能障碍的临床运用
脓毒症时炎性细胞和多种炎性介质释放，激活了凝血系统，同时纤溶系统和生理性抗凝系统受到不同程度的抑制，血液处于高凝状态，微血管内微血栓广泛形成，导致微循环障碍。微循环障碍使内皮细胞肿胀及血管内纤维素沉积，促使中性粒细胞迁移到心肌间质，导致了心脏水肿。微循环的改变使心肌细胞线粒体功能障碍，同时使心肌内发生了复杂的代谢改变，最终导致心肌抑制的发生、发展。炎性反应促进凝血机制激活，凝血又加重了炎性反应，凝血异常诱发心肌抑制。因此，凝血功能障碍贯穿脓毒症的始终，在脓毒症心肌抑制的治疗中既要控制促炎反应又要控制凝血反应。中医认为热之所过，血为之凝。脓毒症患者出现凝血功能障碍是由于瘀毒内阻、邪毒内蕴、败血损络。气血运行受阻，脉络瘀阻导致心脉痹阻。治疗方法为清热解毒、活血化瘀、益气养阴、通阳活络。有学者结合现代血流动力学监测手段分析脓毒症休克中医证型，结果发现脓毒性休克早期患者以气虚血瘀为主要证型，气虚、血瘀、热毒为最常见的中医证候要素，各个证候要素之间各有兼夹，单纯虚证或实证比例较低，常合并2种甚至3种证候要素，常见组合为气虚血瘀证、热毒腑实证、热毒气虚血瘀证。证明了血瘀证在脓毒症休克及脓毒症心功能障碍中的重要地位。
作为解毒活血法的代表药物，血必净注射液不仅具有拮抗炎性介质的作用，同时还可改善脓毒症患者的高凝状态，保护受损的血管内皮细胞。临床研究证实，它能够保护脓毒症患者血管内皮细胞，提高血小板、纤维蛋白原水平，缩短凝血酶原时间、凝血酶时间、活化部分凝血活酶时间，从而达到抗凝、改善微循环的目的。因此，血必净可以通过阻断炎性介质、抗凝等多环节改善心肌抑制。何健卓等通过临床观察发现严重脓毒症患者存在血流动力学障碍、微循环灌注不足，有理由假设脓毒症时内皮功能障碍是脓毒症血流动力学改变的始动及中心环节，当出现内皮功能障碍时，会累及心脏及全身血管，从而导致血流动力学指标及微循环灌注出现异常，干预内皮功能有可能改善心脏结构及功能，从而稳定血流动力学及微循环灌注，而血必净注射液在此环节已显示出较为良好的临床效果，可部分改善严重脓毒症患者血流动力学和心功能，其机制可能与其改善内皮功能有关。
有研究指出，在常规治疗的基础上加用益气活血中药（芪参活血颗粒）。比较两组患者治疗前及治疗后6天的血流动力学指标，结果显示治疗组患者的心指数、平均动脉压、全心射血分数较对照组明显升高，中心静脉压、血管外肺水指数较对照组明显下降，治疗组经治疗后需继续进行强心治疗的患者数较对照组明显减少，提示加用益气活血中药治疗可改善脓毒症患者的心功能。陈全福等研究指出：脓毒症心肌抑制是以舒张功能损害为主，由黄芪、丹参等组成的益气活血中药通冠胶囊，不仅能降低血浆C反应蛋白、TNF-α和IL-6的水平，还可降低脓毒症患者心肌损伤标志物肌钙蛋白I及脑钠肽水平，同时改善心肌舒张功能。
四、展望
综上所述，随着血瘀证现代科学内涵不断深化，现代活血化瘀治法的适应症正不断扩大，基于心脑血管疾病，辐射各科，包括炎症性疾病及部分感染性疾病，与SIMD具有较好的契合点。血瘀证论治SIMD具有扎实的中医理论依据，目前临床应用已取得一定的效果。以血瘀证及活血化瘀为基础，辨证联合使用解毒活血、益气活血、温阳活血等中医理法方药，有望进一步改善SIMD的治疗效果，从而降低脓毒症死亡率。
作者：何健卓 张敏州