专家访谈丨王燕教授：irAE 10问
导读
免疫治疗正在改变肿瘤治疗的格局，部分患者经免疫治疗后获得了长期的生存，持久的应答；但免疫治疗在带来骄人疗效的同时，也会存在毒副反应。与传统治疗不同，免疫检查点抑制剂相关的毒副反应比较独特，称为免疫治疗相关的不良反应（irAE）。随着免疫检查点抑制剂应用的增多，人们对irAE也更加关注。医脉通特别邀请了中国医学科学院肿瘤医院王燕主任就临床irAE常见10问作出解答，以下是详细内容。
王燕教授
中国医学科学院肿瘤医院内科主任医师，博士研究生导师
中国抗癌协会肺癌专业委员会委员
中国临床肿瘤学会（CSCO）第二届理事
中国医药质量管理协会细胞治疗质量控制与研究专业委员会常委
中国研究型医院学会分子肿瘤与免疫治疗专业委员会常委
中国老年学学会肿瘤专业委员会肺癌分会常委
第一届CSCO青年专家委员会委员
《中国肺癌杂志》和《英国医学杂志中文版》编委
01
医脉通：王教授您好，目前免疫治疗已然是肿瘤治疗的热门，其相关的不良反应也逐渐受到重视，您可以谈谈免疫治疗为什么会引起irAE吗？
王燕教授：我们目前说的免疫不良反应可能更多的是指CTLA-4和PD-1、PD-L1抑制剂应用以后，导致机体本身比较特异的T细胞组织浸润，引起来的比较特殊的一类毒性反应。具体的病理生理机制实际上目前还不是特别清楚，这个也就给我们应对不良反应的处理带来了一些困难，irAE的发生机理可能跟免疫系统本身的稳态失衡有关系。所以在应用的过程当中早期发现和早期治疗对后期的处理可能尤为重要。
虽然同样都是免疫治疗的药物，但是CTLA-4和PD-1、PD-L1的抑制剂所导致的免疫不良反应还是有不一样的地方。
这可能是跟所它们对应的抗体、所处的位置有关系。一般认为在脑组织当中，不存在PD-L1受体的表达，但可能是有CTLA-4表达，所以对CTLA-4抑制剂来说，在应用过程中尤其要注意到免疫性垂体炎的发生，另外在结肠当中CTLA-4的表达可能也更多。
在临床的数据当中也可以看到，CTLA-4抑制剂导致的免疫性结肠炎、垂体炎较为严重，也相对于PD-1和PD-L1抑制剂更多见一些。而PD-1和PD-L1的抑制剂可能引起免疫性肺炎或者免疫性甲状腺炎的可能性要更多一些。
当然，由于病人本身免疫状态的差异，不同的人群出现irAE的表现和发生率也是有所不同的。但总体上来说，在免疫治疗过程当中，我们要注意到irAE，提早发现对于后期的治疗是非常有必要的。
irAE的可能潜在机制
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医脉通：那您觉得出现了irAE后，应该如何处理呢？
王燕教授：实际上, irAE的机制认为是T细胞激活以后对正常器官的一种过度的免疫反应。知道它的机理，我们在应对的主要治疗方式就是以激素为主，但是实际上预防可能比处理更加重要，所以在治疗过程当中仔细地观察是最重要的。
目前我们也没有办法提前预测哪些人会出现irAE，无法做一些预防措施，但是一旦出现了我们认为可能是跟免疫有关的这种不良反应，在Ⅱ度以上，就应该进行药物的处理，主要的处理方式是激素的使用。
目前有不同的、各种各样的irAE指南。这些指南大同小异，多数是在激素的使用量上稍微有一点点区别，但是激素的使用是一个比较通用的共识。如果小剂量的激素使用无效，可能要加大激素的使用量；如果大剂量的激素治疗仍然无效的时候，我们可能就要考虑到应用免疫抑制剂。对于免疫抑制剂的使用可能大家并不是有非常充足的经验，具体的方法可以参照一些相关的指南。对于出现比较严重的irAE的时候，多学科的合作一定是首选的。
以nivolumab为例，nivolumab大多数相关的免疫不良反应都是可逆的，而且是可以管理的，对于一些轻度的我们可以延缓用药，或者观察；对于严重的可以用激素加上免疫抑制剂的治疗。
03
医脉通：irAE一般是什么时候发生呢？
王燕教授：irAE的发生可早可晚，多数情况下皮肤反应可能是出现的比较早的，也有少数报道在免疫治疗停药以后很长时间它才出现。以CTLA-4抑制剂为例，它出现严重的皮肤反应和胃肠反应的时间相对要早一些，肝脏毒性可能出现的要晚一些，但大多数都是在两三个月以后可能会出现。而对于PD-1抑制剂而言，它可能出现肝毒性会稍微早一些，严重的皮肤反应出现的更晚一些，而甲状腺和肺炎大概是在两三个月左右可能出现的频率会更大一些。
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医脉通：您认为irAE的发生是否存在个体差异性？
王燕教授：总体来说，irAE出现个体的差异性应该是会有的，这种个体的差异性可能体现在各个方面。恶性黑色素瘤进行的一个四百多例的临床研究发现，某一个遗传特质，比如说HLA-A这一个遗传类型，它可能跟irAE的发生没有太大的关系，而且在其他的瘤种中，比如像肺癌、乳腺癌，目前也没有报道说某一个遗传特质跟irAE可能有相关性。现在已经知道的就是肠道菌群可能会影响irAE的一些表现和程度，但是我们也知道，肠道菌群跟很多因素也是有关的，所以这方面的研究可能还有待更多的数据来证实。
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医脉通：那么irAE的严重程度是否与免疫检查抑制剂的疗效相关？
王燕教授：在早期的报道当中，原来曾经认为irAE的发生和它的严重程度有可能跟疗效有关系，但是随着应用药物的种类和应用的经验越来越多，似乎这种相关性会越来越淡。也就是说irAE是否发生，严重程度是重还是轻，跟免疫检查点抑制剂的疗效没有一定的相关性，尤其是在各个实质器官，比如说免疫性肺炎、甲状腺炎、结肠炎，这些严重程度可能跟疗效没有关系。
但是也有报道指出，在恶性黑色素瘤的病人当中有一些皮肤的毒性，比如说比较特殊的皮肤色素缺失，就是俗话说的白癜风，它的发生有可能跟疗效有一定的相关性，这是目前仅有的一些报道。
目前来说，我们并没有发现irAE的出现会降低checkpoint抑制剂的疗效，为什么这么说呢？因为有一些数据表明，无论是因为毒性，还是因为什么原因，停药以后，这部分人群的PFS和OS跟另外一个继续用药的人群（也就是出现不良反应轻，或者是没有出现irAE的那组人群）相比而言，并没有减少，所以说目前是没有很确实的数据来表明不良反应能够降低它的疗效。
因为我们曾经也见过，一个病人用了一次checkpoint抑制剂，比如说PD-1的抑制剂，出现了严重的免疫相关的肺炎，但这个病人活了很长时间，比我们预期的时间要长得多。当然这只是一个个例，从这个个例我们也看出，这个病人他虽然发生了不良反应，但是可能跟疗效并不是直接相关。
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医脉通：在处理irAE时使用了免疫抑制剂，它是否会降低免疫检查点抑制剂的抗肿瘤疗效呢？
王燕教授：我们关心的另外一个问题，就是由于出现了irAE以后，我们可能要用到激素或者是免疫抑制剂，这个时候会不会降低PD-1或者PD-L1抑制剂的疗效，实际上目前并没有这样的数据能够说明这个问题。
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医脉通：那使用免疫抑制剂治疗irAE，是否会带来额外的风险呢？
王燕教授：irAE，实际上我们刚才也提到了，它主要的治疗方式就是要大剂量的或者长期的使用一些激素或者免疫抑制剂，由此可能会带来的一些风险是跟这些治疗相关的，比如说大量激素以后可能会使肾上腺皮质的功能出现紊乱，或者免疫功能受到一些抑制，但是由于不良反应如果得到控制以后，这些药物多数情况下不会长期应用，风险虽然有，但是实际上发生的频率相对来说还是比较低的。
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医脉通：您认为严重的irAE缓解之后，再使用免疫检查点抑制剂是否安全呢？
王燕教授：这个要看情况而定，也就是说第一次出现irAE的严重程度以及是否能通过后续的激素治疗或者免疫抑制剂的治疗能够很快恢复，以及用免疫检查点抑制剂以后的效果决定了我们后续是否有必要再继续进行checkpoint抑制剂的治疗。如果说出现的不良反应比较轻，很快能够恢复，而治疗的效果又非常好，这个时候完全是可以继续再进行使用的。但是如果出现的是一些严重的irAE，比如说免疫性心肌炎、免疫性垂体炎、免疫性的肺炎，这个时候对病人的影响可能是致命的，这个时候再次应用可能需要非常谨慎。
09
医脉通：您觉得irAE缓解之后是否有必要继续使用免疫检查点抑制剂呢？
王燕教授：有没有必要主要取决于是否有效，如果说第一次应用以后虽然出现了不良反应，但是病人从这个治疗当中获益了，不良反应又能很快的经过治疗得到缓解，这个时候当然是有必要继续让病人进行checkpoint抑制剂的治疗，让他从这种治疗当中更多的受益。但是如果说我们并没有看到这些受益，就没有必要再继续应用了。
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医脉通：对于有些有加重irAE的风险的这些患者，使用免疫检查点抑制剂是否安全？
王燕教授：这个可能是要看情况来定。首先从定义上来说，使用免疫检查点抑制剂会增加风险的人群包括相对风险和绝对风险。
相对风险而言，就是有一些自身免疫性的疾病，正在用免疫抑制剂的这些病人，如果说病人本身肿瘤的情况更为严重，这个时候我认为是可以在密切地观察下给病人进行使用的。还有像我们说的病毒携带者，包括乙肝病毒、丙肝病毒、甚至HIV的携带者，虽然目前这方面的数据，尤其是临床研究当中可能更多是把这些人给排除在外，但是由于这部分人所占的比例并不是少数，所以大家已经实际上是关注到他们的免疫治疗的必要性。
有一些少数的研究实际上是纳入了一些抗原的携带者，抗原复制的滴度比较低的这部分患者，实际上他们能从免疫治疗当中获益，而且出现irAE的这种比例相对也是比较低的，当然抗病毒治疗可能是整个治疗当中非常重要的一部分。因为中国是肝炎大国，而且大部分是跟病毒相关的肝癌。所以，在临床研究当中，实际上已经更新了一些入组条件。对这部分人群来说，我们正在积累越来越多的数据，也希望能够给这部分病人带来更安全的免疫治疗的方式。
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