首个 PD-1 抗体在中国获批上市！说说免疫检查点抑制剂的前世今生

2018 年 6 月 15 日，中国国家药品监督管理局正式批准纳武利尤单抗注射液（英文名：Nivolumab Injection）上市，用于治疗表皮生长因子受体（EGFR）基因突变阴性和间变性淋巴瘤激酶（ALK）阴性、既往接受过含铂方案化疗后疾病进展或不可耐受的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）成人患者。

这是中国目前唯一获批上市的免疫检查点抑制剂，将对延长部分患者的生存期具有重要意义。

早在 19 世纪 90 年代, 美国的外科医生 William Coley 便采用 Coley 毒素治疗肿瘤，开启了肿瘤免疫治疗的先河。

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CTLA-4

1987 年，科学家们发现：CD4+或 CD8+的 T 细胞表面存在的一种免疫球蛋白，被称之为「细胞毒性淋巴细胞抗原 4，」亦称为「CTLA-4」，但当时对这一球蛋白的功能并不了解。

Walunas 等发现采用针对性的抗体治疗抑制 CTLA-4 可促进 T 细胞的增殖和活化。在基因敲除小鼠模型上，CTLA-4 缺失可导致大量的淋巴细胞增殖、器官损伤甚至死亡。Allison 则发现激活 CTLA-4 可阻断 T 细胞增殖并减少白细胞介素-2（IL-2）的产生。

正是这些早期的研究结果，促使科学家们进一步地尝试应用针对性的抗体在体内调节 CTLA-4 的活性。

1. 阻断 CTLA-4 可抑制肿瘤表达

科学家们设想通过调节 CTLA-4 可能在肿瘤模型中产生有用的结果。

许多恶性肿瘤中如黑色素瘤，均含有 T 细胞，但这些 T 细胞并未真正地激活，因而对表达肿瘤相关抗原（TAA）的靶细胞无法发挥作用。通常认为，由于 CTLA-4 的阻断，肿瘤相关抗原无法启动足够的活化信号来激活 B7/CD28 和 MHC/TCR 共刺激通路。

CTLA-4 的阻断在多个瘤种中进行了验证，包括前列腺癌、乳腺癌以及淋巴瘤。

科学家们发现，将 CTLA-4 抗体与疫苗或某些免疫刺激因子相结合可能产生更佳的疗效。例如，在前列腺癌小鼠模型中，将 CTLA-4 抗体与一种照射后的肿瘤疫苗联合可降低肿瘤的发生率。而在黑色素瘤中，联合的方式同样适用。

一项研究中，小鼠接受一种免疫原性较差的黑色素瘤细胞系的接种，再采用 CTLA-4 抗体与 GM-CSF 疫苗进行治疗，治愈率达到了 80%。其他的临床前研究亦显示，CTLA-4 抑制剂联合针对 gp100 或酪氨酸酶-2 的 DNA 疫苗，可产生协同作用从而促进肿瘤消退。

随着 CTLA-4 免疫调节的基本原理被阐明以及临床前研究中小鼠模型的成功，CTLA-4 抗体的诞生顺理成章。

2. CTLA-4 抗体诞生

理论的基础为 Ipilimumab 的研发铺平了道路，于是 Ipilimumab 在 James P.Allison 博士的实验室诞生了。

Allison 博士是最早确定并阐明 CTLA-4 的免疫功能的科学家之一。1996 年，Allison 在小鼠中证实抗 CTLA-4 的单抗可促使免疫系统杀伤肿瘤。1999 年，生物技术公司 Medarex 获得了此抗体的专利。Allison 博士也离开贝克莱来到 Memorial Sloan Kettering 癌症中心，担任 ludwig 免疫治疗中心的主任，与黑色素瘤临床专家 Jedd D. Wolchok 医生一起，共同开发 Mederax 研发的抗 CTLA-4 抗体治疗黑色素瘤。

2001 年，I/II 期临床研究在前列腺癌和黑色素瘤中率先开展，结果证实 Ipilimumab 是安全的，对晚期黑色素瘤具有潜在的疗效。2004 年，Medarex 开始了 III 期临床研究的招募。2009 年，Medarex 被药企百时美施贵宝纳入旗下，继续推进 Ipilimumab 在黑色素瘤及其他肿瘤中的应用。

III 期研究 (MDX010-20) 探索了 Ipilimumab 联合来源于黑色素瘤相关糖蛋白（gp100）的 HLA-A*0201 限制性多肽疫苗的疗效和安全性。试验入组了 676 例既往治疗失败的 IIIc 期或 IV 期 HLA-A*0201 阳性黑色素瘤患者，按 3:1:1 的比例随机入 ipilimumab+gp100 组，ipilimumab+安慰剂组、gp100+安慰剂组。

随访 20 个月后，联合组的中位生存期为 10 个月，ipilimumab 组为 10.1 个月，而 gp100 组为 6.4 个月。风险比分析提示 ipilimumab 联合组和单药组的生存获益均显著优于 gp100 组，并具有统计学差异。

这是黑色素瘤治疗史上首次有药物获得显著的生存期延长，因此在美国 FDA 2011年批准其上市用于晚期黑色素瘤患者的治疗。

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PD-1

1992 年，日本学者 Ishida 从凋亡的小鼠 T 细胞杂交瘤 2B4.11 中发现了 PD-1。因其可令 T 细胞失活，Ishida 将其命名为「程序性死亡受体 1」，亦称为「PD-1」。然而，后续研究中并未能确证 PD-1 与细胞程序性死亡的直接关系。

PD-1 沉寂多年，直到在 PD-1 缺失小鼠中观察到自身免疫病的发生，才开始逐步阐明 PD-1 的功能。

2000 年，G. Freeman 证实一种新型的 B7 分子与 PD-1 结合，进而抑制 T 细胞的增殖和细胞因子的产生。这一分子被命名为 「PD-L1」，即 「PD-1 配体 1」。而在此之前（1999 年），中国学者陈列平已经报道了 B7-H1 可协同激活 T 细胞，而 B7-H1 和 PD-L1 结构完全一致，只是命名不同。

随着 PD-1 的名声越来越大，PD-L1 这一命名也更多地被人们接纳。

1. PD-1的作用

与 CTLA-4 不同的是， PD-1 主要限制慢性炎症、感染或癌症中的 T 细胞活性，从而限制自身免疫，而 CTLA-4 则调节初始和记忆性 T 细胞的早期活化程度。在 CTLA-4 缺陷小鼠中，表现出显著的淋巴增生和自身免疫紊乱，而 PD-1 缺陷则导致更多的自体攻击性症状（狼疮样病变、扩张性心肌病、I 型糖尿病、双侧肾积水）。

免疫抑制信号的选择性增高是由肿瘤直接介导，同时 PD-1 在 T 细胞反应的效应期扮演着重要的调节作用，预示着 PD-1 抑制与 CTLA-4 抑制相比副反应更少，抗肿瘤效应更强。

2. PD-1 抗体的应用

2003 年，陈列平教授率先将 B7-H1 抗体引入肿瘤的治疗，并报道称阻断 B7-H1 治愈了 60% 的荷瘤小鼠。PD-1 抗体（nivolumab/ BMS-936558）的首个临床研究始于 2006 年。至 2012 年，PD-1 抗体的临床研究初显成效，2013 年，PD-1 抗体俨然成为美国肿瘤年会（ASCO）上最耀眼的明星。

2016 年 ASCO 上，公布了另一 PD-1 抗体 Pembrolizumab 研究的长期生存结果，该研究共纳入了 655 例进展期黑色素瘤患者，其中 75% 接受过既往治疗。

研究结果显示，进展期黑色素瘤患者可获得长期生存获益，3 年总生存（OS）率达到约 40%；完全缓解（CR）率达 15%，中位 OS 时间 24.4 个月。既往未接受过治疗的患者 3 年 OS 率略高于接受过治疗者，分别为 45% 和 41%。Pembrolizumab 的中位治疗时间为 11.3 个月。9% 的患者在治疗达到 CR 后停药，97% 的患者疗效持续。

在不良反应方面，pembrolizumab 的耐受性良好，最常见的不良反应为乏力（40%）、瘙痒（28%）和皮疹（23%），仅有 8% 的患者因不良反应停药。Pembrolizumab 的 3 年生存率达 40%，中位 OS 23.8 个月。

多项研究证实 PD-1 抗体在进展期黑色素瘤患者存在持久的临床疗效。 2014 年，FDA 批准 PD-1 抗体用于治疗晚期黑色素瘤。

免疫检查点抑制剂改写了肿瘤治疗的历史，将晚期肿瘤的药物治疗向前推进了一大步。但这些药物当前并不能根治恶性肿瘤，急迫的患者和家属们，既然要相信现代医学的力量，也不能被网络误导。

正如免疫检查点抑制剂走到今天历经了数十年，肿瘤的治愈还有更加漫长的路要走，我们庆幸自己身处于科技迅猛发展的时代，理性地看待药物与疾病的关系，充分应用我们手中的武器，正是这个时代赋予我们的使命。

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作者：毛丽丽，北京大学肿瘤医院肾癌黑色素瘤内科

编辑：汪小鱼 | 题图来源：Shutterstock