例例声辉 | RA患者联合治疗如何兼具疗效和安全性？

类风湿关节炎（RA）是一种慢性系统性炎症性疾病，主要累及滑膜关节，导致关节破坏和畸形，严重损害患者的身体功能和生活质量[1]。由于RA是一种异质性很强的疾病。对于不同病情的患者，应采取个体化治疗，选择最适合的药物组合，以达到最佳疗效和最小不良反应。艾拉莫徳（IGU）是一种新型小分子改善病情抗风湿药物（DMARDs），自上市临床应用以来。IGU的多靶点作用机制使其在联合治疗及长期维持治疗中均具有优势。本期我们邀请南通大学附属医院风湿免疫科达展云主任来分享一例应用IGU联合治疗RA患者的病例，让我们通过这个病例解析来了解IGU在临床实践中的真实疗效吧~

经典病例抢先看

患者基本情况：女，63岁。主诉：反复多关节肿痛2年。主要症状：双手小关节、双腕、双膝关节肿痛，伴晨僵。既往病史及治疗方案：曾在当地中医院就诊，诊断为“类风湿关节炎”，予泼尼松 20mg qd，甲氨喋呤 7.5mg qw—10mg qw，持续6个月。关节肿痛有减轻，仍有晨僵。查体：左手第5近指间关节S（+）T（+），双侧腕关节S（+）T（+），活动受限；双侧膝关节S（+）T（+）。辅助检查：血常规三系正常；血沉41 mm/h，肝功能正常；RF<20 IU/ml ，CRP：45.9mg/L，抗CCP抗体：178.5 U/ml；抗角蛋白抗体：阴性，抗核抗体：阴性。影像学检查：胸部CT未见明显异常，双手X线片（当地）示双腕关节间隙狭窄、骨质疏松。诊断：类风湿关节炎（DAS28：4.90，中度活动）。治疗方案：予糖皮质激素（醋酸泼尼松），DMARDs联合治疗[甲氨喋呤（MTX）、IGU]，辅以补充叶酸及抗骨质疏松治疗（阿法骨化醇）。

治疗经过及疗效

• 治疗方案1（始于2019-02-25）：醋酸泼尼松 15mg qd + 阿法骨化醇0.25ug qd + MTX 15mg qw + 叶酸片5mg qw + IGU 25mg bid。治疗1月后随访，关节症状好转，但晨僵改善不明显；查体：双腕关节S+T+，左PIP5 S+T+，余关节 S-T-；辅助检查示血常规、肝功能正常，血沉15mm/h。

• 治疗方案2：方案1治疗1月后（2019-03-25），调整为醋酸泼尼松 12.5mg qd + 阿法骨化醇0.25ug qd + MTX 15mg qw + 叶酸片5mg qw + IGU 25mg bid治疗。治疗1月后随访，症状继续改善，有时双腕关节肿，不痛；查体：双腕关节 S+T-，余关节S-T-，辅助检查示血常规、肝功能正常，血沉 10mm/h。

• 治疗方案3：方案2治疗1月后（2019-04-29），调整为醋酸泼尼松 10mg qd + 阿法骨化醇0.25ug qd + MTX 15mg qw + 叶酸片5mg qw + IGU 25mg bid治疗。后续患者症状缓解，血沉、CRP正常。2020-07-18随访时，患者AST略升高，后正常。醋酸泼尼松逐渐减量至停用。DAS28: 1.99，低疾病活动。继续MTX+IGU控制病情。之后MTX减量至12.5mg qw口服。

• 激素调整方案：2019-11-25之前，患者每月随访一次，醋酸泼尼松的剂量在治疗随访期间逐步降低。2019-11-25往后，患者约每3个月随访一次，至2020-07-18停用醋酸泼尼松。

图1：患者治疗期间检查结果患者在进入本治疗方案之前采用了较高剂量的激素治疗，虽可快速控制炎症，但晨僵症状以及双腕、指间关节肿痛的改善并不明显，且存在潜在安全风险。经联合IGU治疗方案之后，患者的CRP水平持续降低、其他炎症指标及关节肿痛得到改善、疾病活动度降低，且未见明显不良反应。安全性方面AST水平仅有一过性升高现象，继续服用恢复至正常水平。总体来说，此IGU联合治疗方案不仅达到了良好疗效，且减停了患者的激素使用，兼顾了安全性。

达展云教授

• 主任医师、教授，硕导

• 南通大学附属医院内科副主任、风湿免疫科主任

• 江苏省“333高层次人才”、省“六大人才”培养对象，省第一届卫生拔尖人才

• 现任中华医学会风湿病学分会委员

• 中国医师协会风湿免疫科医师分会委员

• 江苏省风湿病分会副主任委员

• 江苏省医师协会风湿免疫科医师分会副会长

• 江苏省中西医结合学会风湿病分会副主任委员

• 江苏省医学会罕见病分会委员

• 南通市风湿病学分会主任委员

• 2017年获中国医师协会首届“白求恩式好医生”提名奖

专家点评

目前不论是临床实践还是指南推荐[2]，RA患者通常采用联合治疗方案。IGU是一种小分子DMARD，前期已有多项研究证明，IGU与MTX联用能改善活动期RA的临床症状和疾病活动度，兼顾疗效和安全性[3-7]。对于中/高疾病活动度的RA患者，还可联合糖皮质激素以快速控制症状。在本例患者的治疗中即采用的IGU+MTX+糖皮质激素的联合治疗方案，患者的疾病活动度、关节肿痛等症状均得到改善，说明了该方案的有效性。然而，在IGU+MTX+糖皮质激素联合方案中，由于糖皮质激素的副作用较大，不适宜长期大剂量使用，在病情得到控制后应逐步减量。既往研究显示，相比其他传统小分子，IGU能够更快地减少糖皮质激素剂量，使激素减至更低的治疗剂量至停用，从而减少其副作用[8]；本例患者院外使用了六个月的激素，时间长、副作用大，可能会加重患者已有的骨质疏松。在接受IGU联合治疗后，病情得到快速、显著控制的同时，激素用量也顺利减少，提高了用药的安全性。由此可见，IGU联合治疗不仅疗效确切，还有助于减停激素，可作为RA患者治疗的优选方案，促进患者更多获益。

参考文献：

[1] Sparks JA. Rheumatoid Arthritis[J]. Ann Intern Med. 2019 Jan 1;170(1): ITC1-ITC16.

[2] 中华医学会风湿病学分会. 2018中国类风湿关节炎诊疗指南[J]. 中华内科杂志. 2018; 57(4):242-251.

[3] Ishiguro N, Yamamoto K, Katayama K, et al. Concomitant iguratimod therapy in patients with active rheumatoid arthritis despite stable doses of methotrexate: a randomized, double-blind, placebo-controlled trial[J]. Mod Rheumatol. 2013;23(3):430-439.

[4] Hara M, Ishiguro N, Katayama K, et al. Safety and efficacy of combination therapy of iguratimod with methotrexate for patients with active rheumatoid arthritis with an inadequate response to methotrexate: an open-label extension of a randomized, double-blind, placebo-controlled trial[J]. Mod Rheumatol. 2014;24(3):410-418.

[5] Suto T, Yonemoto Y, Okamura K, et al. The three-year efficacy of iguratimod in clinical daily practice in patients with rheumatoid arthritis[J]. Mod Rheumatol. 2019;29(5):775-781.

[6]张家永, 郭进, 沈洁, 等. MTX 联合艾拉莫德治疗难治性类风湿关节炎的临床观察[J].中国医药指南, 2014(1): 98-99.

[7] 丁菱, 何善智, 王敏, 等.艾拉莫德对老年类风湿关节炎的疗效及其骨代谢分析[J]. 吉林医学. 2019, 40(06): 1269-1270.

[8] Nozaki Y, Inoue A, Kinoshita K, Funauchi M, Matsumura I. Efficacy of iguratimod vs. salazosulfapyridine as the first-line csDMARD for rheumatoid arthritis[J]. Mod Rheumatol. 2020 Mar;30(2):249-258.