酒精性肝病的诊断及治疗

酒精性肝病(alcoholic liver disease，ALD)是由于长期大量饮酒所致的肝脏损害性病变。初期通常表现为脂肪肝，进而可发展成酒精性肝炎、肝纤维化和肝硬化。严重酗酒可诱发广泛肝细胞坏死甚至肝衰竭。

01流行病学

该病在欧美等国多见，美国有66%的成人饮酒，酗酒者达1400 万，大约40%的酒精性肝病患者死于肝硬化，超过30%的酒精性肝病患者死于肝细胞癌，每年有5 万人死于酒精性肝病及其并发症。

近年我国酒精性肝病发病率也有上升。据一些地区流行病学调查发现，人群中酒精性肝病的患病率为4.3%，其中酒精性肝硬化为0.6%，酒精性脂肪肝为0.9%，酒精性肝炎为1.5%。

饮酒人群中的嗜酒者或饮酒过量者可出现酒精相关健康问题，其中酒精性肝病是乙醇所致的最常见的脏器损害。流行病学调查资料显示，成人群体中酒精性肝病患病率为4.3%～6.5%。酒精性肝病占同期肝病住院患者的比例也在不断上升，从1991年的4.2%增至1996 年的21.3%；酒精性肝硬化在肝硬化的病因构成比从1999 年的10.8%上升到2003 年的24.0%。由此可见，我国乙醇所致的肝脏损害已经成为一个不可忽视的问题。

02病因和发病机制

肝脏是乙醇代谢的主要器官，酒精性肝病的发生是乙醇及其代谢产物对肝细胞直接或间接损伤的结果。摄入的乙醇，除少量在胃缓慢吸收外，主要经十二指肠和上段回肠吸收，其中90%以上在肝内代谢。

乙醇在肝内主要通过乙醇脱氢酶(alcohol dehydrogenase，ADH)、细胞色素P450 2E1(CYP2E1)和过氧化氢酶代谢。ADH 是一组有多种亚型的胞质酶，血中乙醇在低至中浓度时主要通过ADH 作用脱氢转化为乙醛。高浓度乙醇代谢依赖CYP2E1。ADH 和CYP2E1 均能将乙醇转化为乙醛，乙醛进入微粒体内经乙醛脱氢酶(aldehyde dehydrogenase，ALDH)脱氢转化为乙酸。乙醛能使机体产生酒精毒性反应，如恶心、头痛和面部潮红。

乙醇肝损害可能涉及以下多种机制：①乙醇中间代谢产物乙醛是高反应活性分子，能与蛋白质结合形成乙醛蛋白加合物，影响正常生理，损伤肝细胞，还可作为新抗原刺激宿主产生免疫反应，攻击肝细胞。②乙醛削弱谷胱甘肽由胞内向线粒体转运，使肝细胞对肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor，TNF)介导的杀伤致敏，最终，线粒体膜去极化和渗透性增加导致肝细胞死亡。③肝小叶中央区氧浓度最低，极易缺氧。乙醛、乙醇代谢耗氧，增加了肝脏耗氧量与肝小叶氧梯度，改变了细胞氧化还原状态，导致小叶中央区缺氧，损害肝组织。④乙醇代谢消耗烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(nicotinamideadenine dinucleotide，NAD)而使NADH 增加，导致依赖NAD 的生化反应减弱，依赖NADH 的生化反应增强，造成肝内代谢紊乱，可能是导致高脂血症和脂肪肝的原因之一。⑤肝脏微循环障碍和低氧血症，长期大量饮酒患者血液中乙醇浓度过高，肝内血管收缩、血流减少、血流动力学紊乱、氧供减少，加之乙醇代谢氧耗增加，进一步加重低氧血症，导致肝功能恶化。

03组织病理学

酒精性肝病病理学改变主要为大泡性或大泡性为主伴小泡性的混合性肝细胞脂肪变性。根据病变肝组织是否伴有炎症反应和纤维化，可分为单纯性脂肪肝、酒精性肝炎、酒精性纤维化和酒精性肝硬化。

单纯性脂肪肝：首先表现为肝细胞脂肪变性，轻者散在单个肝细胞或大片状肝细胞受累，主要分布在小叶中央区，进一步发展呈弥漫分布。根据变性范围分为轻、中和重度。肝细胞无炎症、坏死，小叶结构完整。

酒精性肝炎和肝纤维化：肝细胞坏死、中性粒细胞浸润、小叶中央区肝细胞内出现酒精透明小体(Mallory 小体)，为酒精性肝炎的特征，严重时出现融合性坏死和桥接坏死。酒精性肝纤维化表现为汇管区纤维组织增多，并有细长纤维向小叶内延伸形成“星芒状纤维化”，增生纤维分隔小叶，使肝组织重建形成假小叶。

酒精性肝硬化：肝小叶结构完全毁损，代之以假小叶形成和广泛纤维化，大体为小结节性肝硬化，分为活动性和静止性。

04诊断及鉴别诊断

(一)诊断标准

(1)有长期饮酒史，一般超过5 年，按乙醇量换算公式：酒精量(g)= 饮酒量(ml)× 乙醇含量(%)×0.8，折合乙醇量男性≥40g/d，女性≥20g/d；或2 周内有大量饮酒史，折合乙醇量＞80g/d，单纯饮酒不进食或同时饮用多种不同的酒容易发生ALD。

(2)临床症状为非特异性，因病变类型或病程不同而表现差异较大。单纯酒精性脂肪肝多无症状，而部分酒精性肝炎或肝硬化的患者可出现相应的肝病症状和体征，如右上腹胀痛、食欲缺乏、乏力、体重减轻、黄疸等，随着病情加重，可有神经精神症状、蜘蛛痣、肝掌等。

(3)血清氨基转移酶(AST、ALT)、γ-谷氨酰转肽酶(GGT)、总胆红素(TBil)、凝血酶原时间(PT)和平均红细胞容积(MCV)等指标升高，禁酒后明显下降，通常4 周内基本恢复正常，AST/ALT＞2，有助于诊断。

(4)肝脏影像学检查，如B超或CT有典型表现。

(5)排除嗜肝病毒的感染、药物和中毒性肝损伤等。

符合(1)、(2)、(3)和(5)条或(1)、(2)、(4)和(5)条可诊断酒精性肝病；仅符合(1)、(2)和(5)条可疑诊酒精性肝病。

(二)临床分型诊断

符合酒精性肝病临床诊断标准者，其临床分型诊断如下。

(1)轻症酒精性肝病：肝脏生物化学指标，影像学和组织病理学检查基本正常或轻微异常。

(2)酒精性脂肪肝：影像学诊断符合脂肪肝标准，血清ALT、AST 或GGT 可轻微异常。

(3)酒精性肝炎：是短期内肝细胞大量坏死引起的一组临床病理综合征，可发生于有或无肝硬化的基础上，主要表现为血清ALT、AST 升高和血清TBIl 明显升高，可伴有发热、外周血中性粒细胞升高。重症酒精性肝炎是指酒精性肝炎患者出现肝衰竭的表现，如凝血机制障碍、黄疸、肝性脑病、急性肾衰竭、上消化道出血等，常伴有内毒素血症。

(4)酒精性肝硬化：有肝硬化的临床表现和血清生物化学指标的改变。

(三)影像学诊断

超声检查诊断：具备以下3 项腹部超声表现中的2 项者为弥漫性脂肪肝。①肝区近场回声弥漫性增强，回声强于肾脏；②肝区远场回声逐渐减弱；③有肝内管道结构显示欠清晰。CT 平扫可准确显示肝脏形态改变及分辨密度变化。重度脂肪肝密度明显降低，肝脏与脾脏的CT 值之比＜1，诊断准确率高。

CT 检查诊断：弥漫性肝脏密度降低，肝脏/脾脏的CT 比值＜1。弥漫性肝脏密度降低，肝脏/脾脏CT 比值＜1.0 但＞0.7 者为轻度；肝脏/脾脏CT比值≤0.7 但＞0.5 者为中度；肝脏/脾脏CT 比值≤0.5 者为重度。

(四)鉴别诊断

(1)非酒精性脂肪肝：该病患者饮酒＜20g/d，常无症状，通常表现为外周胰岛素抵抗、肥胖、高血压和血脂异常。MCV、AST/ALT 比值、体重指数(BMI)、性别及血清CDT 水平等有助于鉴别。

(2)遗传性血色病：临床上，晚期酒精性肝硬化患者血清铁与铁蛋白水平增高，超过20%的患者有肝铁质沉着，而有15%～40%的遗传性血色病患者摄入乙醇量＞80g/d。两种疾病均可出现肝大、睾丸萎缩、心肌病及葡萄糖耐受不良。遗传性血色病基因HFE 突变的检测最有助于鉴别，因为极少酒精性肝硬化和铁超载患者是C282Y 纯合子或C282Y 和H63D HFE 的杂合子，并且，遗传性血色病肝铁指数值＞1.9。

(3)胺碘酮肝损伤：应用胺碘酮的患者15%～30%出现无症状性肝损伤，呈用药剂量正相关，多数停药后自行恢复。其诊断遵循一般药物性肝损伤的诊断标准，包括：有与药物性肝损伤发病规律相一致的潜伏期；有停药后异常肝脏指标迅速恢复的临床过程；必须排除其他病因或疾病所致的肝损伤；再次用药反应阳性等。

(4)Budd-Chiari 综合征：肝静脉或下腔静脉造影和肝穿刺活检等，有助于鉴别布加综合征和酒精性肝病。抗凝或门静脉分流手术前若出现误诊与漏诊，将导致死亡率增加。

(5)扑息热痛肝损伤：最常见的药物性肝损伤是扑息热痛(对乙酰氨基酚)肝损伤，常见于自杀或意外摄入大量对乙酰氨基酚，以及易感个体摄入少量对乙酰氨基酚后肝酶上调，将对乙酰氨基酚转化为肝毒性代谢物。后者最常见于慢性酗酒者为缓解头痛、牙痛等，持续数天乃至数周服用过量药物。血清AST 值通常＞1000U/L，远大于酒精性肝病患者。该病发病率与死亡率相当高，因此血清转氨酶水平异常升高时，需仔细询问患者近期用药情况。患者大多有酗酒史，无法肝移植。

05治疗

酒精性肝病的治疗原则：戒酒和营养支持，减轻酒精性肝病的严重程度；改善已存在的继发性营养不良和对症治疗酒精性肝硬化及其并发症。

临床上对于单纯脂肪肝主要采取戒酒和营养支持，阻止病变进一步发展；出现酒精性肝炎时，应积极护肝治疗，使用一些稳定肝细胞膜、降酶退黄和清除氧自由基的药物；出现肝硬化的患者需维持肝功能、纠正低蛋白血症、降低门脉高压与防治并发症。

(一)戒酒

戒酒是治疗酒精性肝病最重要的措施，是决定预后的关键，戒酒过程中应注意防治戒断综合征。酒精性脂肪肝戒酒4～6 周脂肪肝可停止进展，最终恢复正常。戒酒后，轻、中度的酒精性肝炎临床症状、血清氨基转移酶升高乃至病理学改变逐渐减轻，酒精性肝炎、纤维化及肝硬化患者的存活率明显提高。但对临床上出现肝衰竭表现(凝血酶原时间明显延长、腹水、肝性脑病等)或病理学有明显炎症浸润或纤维化者，戒酒未必可阻断病程发展。

(二)营养支持

长期饮酒者，乙醇取代了食物供给的热量，蛋白质和维生素摄入不足引起营养不良。在戒酒的基础上提供高热量、高蛋白、低脂饮食，并注意补充维生素B、维生素C、维生素K 及叶酸。

(三)药物治疗

糖皮质激素用于治疗酒精性肝病尚有争论，但可改善重症酒精性肝炎患者(有脑病者或Maddrey指数＞32)症状、生化指标及生存率。美他多辛可加速乙醇从血清中清除，有助于改善乙醇中毒症状和行为异常。酒精性肝炎可引起腺苷蛋氨酸代谢异常，导致胆汁流动异常、肝损害及肝脏解毒能力下降，腺苷蛋氨酸有助于肝细胞功能恢复。多烯磷脂酰胆碱可稳定肝窦内皮细胞核肝细胞膜，降低脂质过氧化，减轻肝细胞脂肪变性及其伴随的炎症与纤维化。

内容摘自：《实用消化病学》

于皆平 沈志祥 罗和生 主编

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