述评|遗传性肝病之“百变面孔”

随着人民生活水平的提高，病毒性肝炎预防接种的普遍开展，以及新的抗病毒药物临床应用，病毒性肝炎的疾病负担逐渐下降，遗传性肝病的占比快速上升，且随着基因诊断技术的普及，遗传性肝病越来越受到重视。 多种遗传性肝病如果得到早期诊断，及时正确治疗，可阻断或逆转肝脏病变，使患者获得长期高质量的生存； 而延误诊断可造成不可恢复的并发症，或需要肝移植才能长期存活，因此遗传性肝病的及时诊断非常重要。

临床表现是及时诊断遗传性肝病的重要线索。 而遗传性肝病临床表现多样，多无特异性，可包括转氨酶升高、高胆红素血症、胆汁淤积症、肝衰竭、肝肿大、肝硬化、肝纤维化、门静脉高压、低蛋白血症、腹水、凝血功能异常、瘙痒及肝脏肿瘤等，也可有肝外器官系统受累（表1）。 本文按照肝病临床表现的特征和肝外表现进行归类，以便进一步认识遗传性肝病的多变面孔，有助于及时明确肝病病因，尽早进行病因特异性治疗。

1以胆汁淤积症或胆汁淤积性肝病为主要表现

胆汁淤积通常指正常通过胆道系统排入肠道的胆红素、胆汁酸等物质蓄积体内，临床表现为黄疸，胆红素或（和）胆汁酸升高； 而胆汁淤积性肝病常定义为以ALP或GGT升高为主的肝损伤，可在终末期发展为胆汁淤积症。 新生儿胆汁淤积症在国际上多指3个月龄前起病的胆汁淤积症，其中约1/3是各种基因突变引起，包括PFIC、NICCD、Alagille综合征、胆汁酸合成障碍、ARC综合征及线粒体肝病等。 部分病例可在母孕晚期出现皮肤瘙痒或胆汁淤积且分娩后缓解。

根据是否伴有血GGT升高，肝内胆汁淤积症又分为低GGT型和高GGT型。 低GGT胆汁淤积症几乎均由基因突变引起，胆汁酸合成障碍患儿未补充熊去氧胆酸时通常不伴血总胆汁酸升高，常伴有明显的脂溶性维生素缺乏表现； 而各种家族性胆汁淤积症伴有血总胆汁酸升高（表1）。 低GGT家族性胆汁淤积症除了黄疸、瘙痒、脂溶性维生素缺乏等共有临床表现外，PFIC1往往转氨酶及AFP仅轻度升高，病理上肝细胞病变不明显，可能合并有腹泻、营养不良、甲状腺功能减低或听力异常； 相比之下，PFIC2往往转氨酶及AFP中重度升高，病理上肝细胞病变严重，通常无肝外表现； ARC综合征患者除了低GGT，还有关节屈曲、皮肤干燥或鱼鳞病、尿糖和尿蛋白阳性。 然而也有高GGT为表现的ARC综合征报道。

高GGT胆汁淤积症中也有部分由遗传因素引起， 包括ABCB4基因突变引起的PFIC3型，其家族成员通常有胆囊病变或胆结石；SLC25A13基因突变引起的NICCD在东亚人群多见，我国南方发病率更高，常见有出生体质量偏低，可合并低血糖、溶血、凝血功能异常、Alb下降、血瓜氨酸升高及虚胖面容，如不及时无乳糖奶粉喂养可能会出现肝衰竭；JAG1或NOTCH2基因突变的Alagille综合征，GGT常明显升高，常伴有特殊面容（前额突出、眼窝凹陷、鼻梁高、下巴尖及耳廓偏大）及心脏杂音。此外也有罕见的DCDC2及CLDN1基因突变引起的新生儿鱼鳞病硬化性胆管炎综合征，NSD1、CFTR基因突变及18q21杂合缺失引起的胆汁淤积症。值得注意的是，婴儿非先天性巨细胞病毒感染非常常见，绝大多数情况下巨细胞病毒（CMV）-IgM阳性并不代表新生儿胆汁淤积症由CMV感染引起。

家族性胆汁淤积症可表现为谱系疾病。 除了新生儿起病的PFIC外，也可表现为儿童、青少年及成人急性或反复发作的胆汁淤积症，以往多认为是良性复发性肝内胆汁淤积症（benign recurrent intrahepatic cholestasis，BRIC），往往由感染、药物或妊娠等因素诱发，发作间期无任何表现。 现在已经明确PFIC和BRIC属于同一谱系疾病，其表型部分由基因突变严重程度决定，但BRIC反复发作，可进展为PFIC。 最近有研究显示在约50%青少年及成人不明原因胆汁淤积症患者中发现ABCB4、ABCB11、ABCC2、ABCG5、ATP8B1、JAG1、NOTCH2及UGT1A1等基因异常，而这些变异的临床意义需要更深入的研究。

部分基因突变仅影响某一成分的胆道排泄，临床上可出现单纯高胆红素血症或单纯总胆汁酸升高，而肝细胞及胆管上皮细胞损伤指标正常。 IBil升高为主时在除外溶血后主要考虑UGT1A1基因功能性多态位点或突变所致的新生儿高胆红素血症、母乳性黄疸、Gilbert综合征及Crigler-Najjar综合征； DBil升高为主时应考虑ABCC2基因突变有关的Dubin-Johnson综合征及SLCO1B1和SLCO1B3双基因突变相关的Rotor综合征。 具体内容详见本期专家论坛文章《4种常见先天性高胆红素血症的临床特征及诊断思路》。 近年研究发现SLC10A1基因突变是我国单纯高胆汁酸血症的主要原因。

2以转氨酶升高为主要表现

转氨酶升高是遗传性肝病的另一常见临床就诊形式。 肝损伤时常伴有明显转氨酶升高，但对于以肝功能异常就诊的患儿，仍要区分是以肝细胞损伤为主，还是胆汁淤积性肝损伤为主。 对于以GGT和ALP升高为主的胆汁淤积性肝损伤，参照胆汁淤积进行鉴别诊断。 对于转氨酶升高为主的肝损伤，尤其学龄期儿童、青少年及成人无症状转氨酶升高需要首先考虑肝豆状核变性（详见本期专家论坛文章《遗传性铜代谢异常的致病机制及临床诊断》）、遗传性血色病（详见本期专家论坛文章《遗传性血色病的基因诊断》）及α1抗胰蛋白酶缺乏症（亚洲人罕见）。 肝豆状核变性也可伴有各种肝外表现，例如神经系统受累、肾脏病变、骨髓抑制等，肝肿大往往不明显。 婴儿及学龄前期儿童转氨酶升高也应警惕肝豆状核变性可能，本课题组曾报道8个月龄起转氨酶升高的肝豆状核变性。 如果肝功能异常，同时伴有明显肝肿大和（或）低血糖，要首先考虑糖原累积病。 伴有明显的脂肪肝，需要鉴别肝豆状核变性、糖原累积症、胆固醇酯储积症等。

3以肝衰竭就诊

婴儿期严重胆汁淤积症为主要表现，伴有肝衰竭应考虑NICCD、PFIC、胆汁酸合成障碍及尼曼匹克病C型； 以肝脏合成功能障碍为主要表现时需要除外酪氨酸血症及半乳糖血症； 而合并有高乳酸及神经系统障碍时应除外线粒体相关基因异常。 高氨血症应考虑尿素循环障碍相关基因异常、学龄期以上儿童及成人肝衰竭应除外肝豆状核变性； 瑞氏综合征样发作的肝衰竭应考虑脂肪酸氧化障碍相关基因突变； 反复肝衰竭的患儿应除外NBAS、SCYL1以及最新报道的RINT1基因缺陷。 摄入果糖/蔗糖后肝衰竭者应除外遗传性果糖不耐症。 绝大多数肝豆状核变性慢性肝衰竭患者可经过保守治疗避免肝移植。

出血或凝血障碍是肝衰竭的重要指标，因为所有导致肝脏合成功能严重受损的急慢性遗传性肝病晚期均可引起凝血功能障碍。 但必须注意慢性胆汁淤积或胆管损伤为主的遗传性肝病容易出现维生素K1吸收障碍导致凝血障碍，因此对于因为凝血功能障碍为主要表现就诊的患儿应注意注射补充维生素K1后复查凝血功能以鉴别。

4以肝（脾）肿大就诊

遗传性肝病可以肝肿大或肝脾肿大就诊。 单纯肝肿大应考虑糖原累积病Ⅰ、Ⅲ、Ⅳ、Ⅵ及Ⅸ型。 其中糖原累积病Ⅰ型伴有严重低血糖、血脂异常、尿酸和乳酸等升高及粒细胞减少导致的免疫缺陷病（Ⅰb型），肝脏病理通常可见脂肪肝。 Ⅳ及Ⅵ型往往伴有不同程度的肝纤维化，明显肝硬化者可出现脾肿大。 本课题组曾报道1例严重肝肿大由婴儿短暂性高甘油三酯血症（GDP1基因突变）引起。

肝肿大伴脾肿大需考虑溶酶体病、黏多糖病、溶酶体酸性脂肪酶缺乏症（LIPA基因缺陷）等，其中溶酶体病和黏多糖病常常脾肿大较肝肿大更为显著，可有造血系统、神经系统、骨骼及肺部异常。

脾肿大也可以是肝硬化，或者先天性肝纤维化、肝囊肿、非肝硬化性门静脉高压的表现。 纤毛病（又称肝肾纤维囊性病变或胆管板发育不良）常表现为先天性肝纤维化（肝功能正常，门静脉高压）、胆管扩张、肝囊肿或慢性胆汁淤积性肝硬化。 可合并肾囊肿、慢性肾功能不全、慢性肺病、不孕症、脑积水、听力异常及视网膜病变。

5以其他肝脏表现就诊

遗传疾病可以肝脏占位性病变就诊。 酪氨酸血症易并发肝细胞癌，肝糖原累积病容易出现肝腺瘤，PFIC3型易出现肝内胆管癌。

脂肪肝可以在多种代谢性肝病时出现。 严重影响能量代谢（NICCD、糖原累积病Ⅰ型、线粒体肝病）或脂肪代谢（遗传性高脂血症）、NBAS、TRMU、LARS及SCYL1基因突变导致的肝衰竭均发现脂肪肝。 本课题组曾报道MARS基因突变引起的间质性肺病肝病及GDP1基因突变引起的婴儿短暂性高甘油三酯血症均发现明显脂肪肝。 其他引起脂肪肝的遗传病（基因）包括无β脂蛋白血症（MTTP）、家族性低β脂蛋白血症（APOB）、家族性部分脂肪营养不良（LMNA及PPARG）、先天性全身脂肪营养不良（AGPAT2及BCSL2）、（PNPLA2及CGI-58）、Wolman病或胆固醇酯储积症（LIPA）、中链酰基辅酶A脱氢酶缺乏症（ACADM）、极长链酰基辅酶A脱氢酶缺乏症（ACADVL）、长链3-羟基辅酶A脱氢酶缺乏症（HADHA）。 肝豆状核变性通常伴有轻度脂肪肝。

胆管缺失是Alagille综合征的重要病理特征，但也有报道成人ABCB4基因突变患者肝硬化合并胆管缺失。

遗传性肝病也可以肝硬化或肝硬化失代偿引起的三系下降就诊，常见的有肝豆状核变性、ABCB4基因缺陷病和纤毛病引起的非硬化性门静脉高压等。

各种遗传性肝病引起的低蛋白血症均可引起浮肿、严重门静脉高压可出现腹水，作为首发症状就诊。

6肝外表现是遗传性肝病的重要线索

线粒体肝病往往合并有脑损伤、发育落后、乳酸升高或低血糖。 新生儿胆汁淤积症合并明显肝脾肿大时需要考虑溶酶体病（尼曼匹克病、戈谢病）及转醛醇酶缺乏症。

6.1低血糖

包括空腹或间歇疾病时低血糖（NICCD、糖原累积病、脂肪酸氧化障碍）及餐后低血糖（如果糖不耐症、半乳糖血症）。

6.2听力异常

合并持续或反复肝内胆汁淤积症时应考虑TJP2、ATP8B1及USP53等基因异常。 值得注意的是婴儿期CMV-IgM阳性率高，且绝大多数患儿免疫功能健全可自行清除病毒，故CMV感染并不是听力异常合并胆汁淤积症的主要病因。

6.3眼部异常

K-F环提示肝豆状核变性或慢性胆汁淤积症导致铜蓄积； 角膜后胚胎环可能与Alagille综合征有关； 角膜浑浊或白内障提示半乳糖血症、线粒体肝病、先天性糖基化障碍或PEX系列基因异常； 纤毛病相关基因异常或部分先天性糖基化障碍患儿可能出现虹膜缺损。

6.4皮肤表现

肝脏疾病皮肤表现可以是首发或唯一表现，包括瘙痒及皮肤浅表血管异常（肝掌、蜘蛛痣）。 部分慢性肝病可有特异性的皮肤改变，如酒精性肝病的手掌腱膜挛缩症、丙型肝炎的迟发性皮肤卟啉症、自身免疫性肝病的斑秃或白癜风及慢性胆汁淤积症出现的黄瘤病。

6.5特殊饮食偏好

尿素循环障碍患者不喜吃高蛋白饮食，高蛋白饮食后可急性发作或加重。 NICCD及瓜氨酸血症2型患者不喜甜食，喜欢高蛋白饮食，大量高糖饮食或高糖输液可使病情加重或急性发作。 遗传性果糖不耐症患者不喜水果及含蔗糖的甜食。

6.6慢性肺病溶酶体病、纤毛病、囊性纤维化及α1抗胰蛋白酶缺乏症等疾病易出现慢性肺部病变，包括支气管扩张、间质性肺病、肺气肿及肺实变等。 本课题组曾报道1例MARS基因突变引起的间质性肺病肝病。

此外，先天性糖基化障碍累及多器官系统、可引起任何形式的肝脏病变，具体内容详见本期专家论坛文章《先天性糖基化障碍与肝脏疾病》。

7小结

综上所述，遗传性肝病可以各种不同面目出现，因此临床上应引起高度重视。 无论表现形式，任何不明原因的肝病都要考虑到遗传性肝病的可能，进行必要的鉴别诊断，尤其是自身免疫性肝炎等没有诊断“金”标准的疾病。 即使所谓诊断明确的肝病，如果治疗反应不如预期，比如乙型肝炎患者抗病毒治疗后病毒抑制但肝功能指标未见好转，也要注意进一步检查有无遗传性肝病。

库尔班江·阿布都西库尔， 王建设. 遗传性肝病之“百变面孔”［J］. 临床肝胆病杂志, 2019, 35(8): 1657-1662.