5张图，把1.5型糖尿病的管理说清楚！| 探“泌”指南
*仅供医学专业人士阅读参考
在生活方式、基因和环境因素的多重作用下，中国已经成为世界第一的糖尿病大国，国际糖尿病联盟（IDF）所发布的数据称，全世界约有4.63亿糖尿病患者，平均约每4个糖尿病患者中，就有一个来自中国（1.17亿）在很长一段时间内，糖尿病的分类只有1型、2型和特殊类型糖尿病，可以说，1型糖尿病（T1D）和2型糖尿病（T2D）占据了糖尿病的“半壁江山”。但有一种非常怪异的糖尿病患者——同时具有T1D和T2D的部分特征，在发病初期不需要使用胰岛素，像极了T2D，但同样治疗手段下（生活方式干预/降糖药物等）却不能延缓其病情进展，往往缓慢演变成自身免疫性的糖尿病——而这更像是T1D。基于这些特征，甚至有学者直接将其命名为1.5型糖尿病。不过，学界对这种糖尿病最广泛的称呼是学者Tuomi在1993年提出的“成人隐匿性自身免疫性糖尿病（LADA）”
图1 什么是LADA？全球糖尿病患者管理逐渐步入个体化管理的今天，LADA的管理也不能再满足于过去的“介于1型和2型之间的结合管理”方案。2020年发表在国际期刊Diabetes的首个关于LADA的国际专家共识——《2020国际专家组共识：成人隐匿性自身免疫性糖尿病的管理》（以下简称《共识》）[3]，回答了LADA患者管理的两大主线问题——LADA患者怎么识别？管理路径是怎样的？本文将通过5张图解读《共识》对LADA管理的推荐！-1-4个特征，更应该怀疑是LADA！
顾名思义，LADA的发生和发展与自身免疫系统关系密切。LADA早期的临床表现貌似T2D，但其胰岛β细胞功能的衰退是T2D的3倍，并且具有显著的自身免疫损害。结合临床实践，《共识》总结了LADA患者广泛具有的特征，可以归纳为以下四项（图2）：
图2 LADA的广泛特征 1.诊断糖尿病时年龄＞30岁；
2.相比T2D，LADA代谢综合征频率降低——稳态模型（HOMA）较低、身体质量指数（BMI）较低、血压相对低、高密度脂蛋白（HDL）相对正常；与T2D的心血管结局无特异性差异；
3.相比T1D，C肽降低速度更慢，糖尿病自身抗体（GADA）是最灵敏的指标；自身抗体（ICA，IA-2A，ZnT8A，Tetraspanin7）阳性情况较为少见；
4.发病初期不需要应用胰岛素亦能够控制血糖。
LADA China的流行病学调查数据表明，在初诊为T2D的成年患者中，约有6.1%是被误诊的LADA患者。《共识》撰写者指出，以上特征并不能作为LADA的直接诊断标准，但可以供临床医生参考，更快速地识别出可能存在的LADA患者，以免误诊。-2-怀疑患者是LADA，该做什么检查？《共识》指出，不论是欧洲还是中国的调查结果都显示，抗谷氨酸脱羧酶抗体（GADA）是LADA的最敏感的标志物，大约90%的LADA患者可以查出GADA阳性，因此，对所有GADA筛查是诊断LADA的第一道门槛。但即使GADA阴性，也不能完全排除LADA的可能，若患者伴有消瘦和其它自身免疫疾病，则可以使用其它自身抗体指标 [ 如蛋白酪氨酸磷酸酶抗体（IA-2A）] 作为辅助的评判指标。除以上两个自身免疫指标外，血清/血浆的C肽检测对于下一步治疗选择更为重要。
图3 LADA诊断的关键检查-3-
诊断后如何治疗？C肽是关键！
与T1D相比，LADA患者诊断时往往仍然具有正常的β细胞功能，《共识》建议，对于LADA患者应该在改善代谢控制的同时尽量保护胰岛细胞分泌功能。但LADA的病情发生与发展往往是个体化的，这给临床制定诊疗计划增加了难度。好在血清C肽的检测给LADA诊疗方案的制订提供了依据。前面已经提到，LADA患者的诊断时即可检测到血清C肽，C肽降低速度越快，则LADA越接近T1D。《共识》建议将LADA患者按照C肽降低程度分为3个大级别，分别进行对应的治疗方案。第一级：C肽＜0.3nmol/L此时建议使用多种胰岛素治疗方案，如果在初次诊断时患者C肽就低于0.3nmol/L，则可以认为患者患有T1D，按照相应国家和地区的T1D管理策略进行管理。第二级：C肽水平位于0.3-0.7nmol/L区间
此时管理方案最为复杂，被《共识》称为“灰色地带”。建议采用改良后的美国糖尿病协会/欧洲糖尿病协会（ADA/EASD）所提出的管理方案。在“灰色地带”，临床医生应考虑胰岛素与其他疗法相结合，最终目的是控制糖尿病相关并发症。《共识》建议：对于血糖达标情况较好的患者，应每6个月复查一次C肽水平；而对于血糖控制情况不佳或初始血糖较高者，则建议增加检测频率，必要时起始胰岛素治疗/调整胰岛素用法用量。
图4 一级与二级C肽水平管理策略如果患者未合并有冠状动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）、慢性肾病（CKD）和心衰，则糖化血红蛋白（HbA1c）是主要的参考指标，《共识》建议按照以下路径选择降糖药物：
图5 LADA患者降糖药选择路径此阶段对并发症的管理与T2D相似，新型降糖药胰高血糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1 RA）和钠葡萄糖共转运蛋白2抑制剂（SGLT2i）将成为主力。
图6 LADA患者并发症管理路径
第三级：C肽水平＞0.7nmol/L
此时患者更接近T2D，《共识》建议，在ADA/EASD制定的T2D管理建议基础上根据血糖控制情况和C肽水平进行灵活管理，同时需要注意T2D患者的C肽假阳性对诊疗的干扰。
总结
本次发布的首个LADA相关的国际专家共识按照C肽将LADA患者的管理分为3级，并且提供了详尽的诊疗策略，使得临床医生对于LADA的管理更加有据可依。值得一提的是，来自中南大学湘雅二医院的周智广教授及其团队为本次《共识》的编写提供了丰富的中国经验和中国数据，也意味着《共识》对于中国LADA患者的管理具有重大的参考意义。
共识发表在Diabetes
[2]中华医学会糖尿病学分会.中华医学会糖尿病学分会关于成人隐匿性自身免疫糖尿病(LADA)诊疗的共识[J].中华糖尿病杂志,2012,4(11):641-647. DOI:10.3760/cma.j.issn.1674-5809.2012.11.001.
[3]Buzzetti R, Tuomi T, Mauricio D, Pietropaolo M, Zhou Z, Pozzilli P, Leslie RD. Management of Latent Autoimmune Diabetes in Adults: A Consensus Statement From an International Expert Panel. Diabetes. 2020 Oct;69(10):2037-2047. doi: 10.2337/dbi20-0017. Epub 2020 Aug 26. PMID: 32847960.
本文首发：医学界内分泌频道本文整理：妮娜