治愈1型糖尿病的机会来了！测试的2种新药，可促进免疫细胞再生

1型糖尿病是一种毁灭性疾病，机体失去了产生胰腺衍生激素胰岛素的能力，需要有这种疾病的人每天服用胰岛素才能生存。

即使采用这种繁重的治疗方法，患有1型糖尿病的人也可能面临危及生命的并发症。

研究表明，在中国1型糖尿病的发病率正在上升，因此，与在已确诊的人群中努力治愈该疾病的努力同时，找出在高危人群中预防1型糖尿病的方法至关重要。

识别有风险发展为1型糖尿病的人

预防1型糖尿病不仅需要成功的治疗方法，而且还需要识别出有患此病风险的人的能力。但是回答一个看似简单的问题：“谁有风险？” 需要多管齐下的研究方法。

第一步就是更好地了解这种疾病。早期，科学家们寻找导致1型糖尿病的毒素或传染源。

但是，一些人发现1型糖友有时还会患有其他与异常激素水平或功能有关的疾病（内分泌失调），尤其是与自身免疫有关的疾病，导致科学家在研究该疾病数十年后，推测1型糖尿病是一种自身免疫性疾病。

当一个人的免疫系统无法正确区分“自身”和“非自身”，并且不适当地靶向并攻击人体自身的器官，组织和细胞时，就会导致自身免疫性疾病。

免疫攻击的一个组成部分是抗体，由称为B淋巴细胞的免疫细胞类型产生。自我导向的抗体称为“自身抗体”。

1970年代初期，研究人员发现，通过使用患有多种自身免疫性内分泌疾病（包括1型糖尿病）的人的血液，他们可以检测出对产生胰岛素的胰岛组织的特异性自身抗体反应。后来的研究表明，与胰岛细胞反应的抗体可以在大多数新诊断的1型糖友中找到。

进一步的研究已经确定了四种以上的自身抗体，这些抗体在1型糖友中特别丰富，最早出现的自身抗体之一，最常见于年幼的儿童，是针对胰岛素的。

1970年代对1型糖尿病家庭的早期研究导致人们发现该疾病通常出现在兄弟姐妹中，这表明该疾病可能具有遗传成分。

科学家很快发现，人类白细胞抗原（HLA）基因等位基因（另一种免疫细胞类型-T细胞的功能所需的基因的变异形式）与1型糖尿病有关。

通过使用现代工具进行遗传分析，我们现在知道HLA大约占1型糖尿病遗传率的50％。

此外，研究人员及已鉴定出50多个其他的基因位点，这些基因位点可导致1型糖尿病易感性，已知这些基因中的许多基因都参与了免疫反应，从而进一步加强了对1型糖尿病作为自身免疫性疾病的认识。

预防1型糖尿病的机会之窗

在发现自身抗体之前，通常认为1型糖尿病具有急性发作，其最初的临床症状是由于先前健康人群中的胰岛素损失而导致的代谢异常突然出现。

在这种疾病中很难进行预防，因为在该疾病的临床表现出现之前将不会发出警告，并且不可能确定有风险的个体。

揭露1型糖尿病是一种自身免疫性疾病，不仅意味着自身抗体可用于在临床症状出现之前识别高危人群，而且还暗示可能存在预防的机会之窗。

科学家在1980年代研究了血液中含有这些自身抗体但尚未临床诊断出患有糖尿病的人群，以确定自身抗体的出现是否在胰岛素丧失之前，以及他们是否表明1型糖尿病的早期阶段。

在一项研究中，研究人员追踪了一组三胞胎和一组双胞胎，每个双胞胎都患有一个1型糖友。这些人被研究了将近20年。

在这段时间里，一个三胞胎和一个双胞胎（在研究开始时都没有患糖尿病）首先开发出自身抗体，然后才开始临床上明显的疾病发作，从而使科学家能够在临床糖尿病发作之前记录胰岛素缓慢而逐步的损失。

在另一项研究中，由NIDDK支持的科学家筛选了1700例1型糖友的一级亲属（父母，兄弟姐妹和后代）中是否存在胰岛细胞自身抗体。筛选出的抗体中只有16种具有自身抗体。

但在接下来的2年中有2种发展为1型糖尿病，而没有抗体的1,700种中有1种具有自身抗体。

此外，研究人员检查了12名具有自身抗体的亲属的胰岛素反应，发现其中6人的胰岛素反应低，这是β细胞功能减弱的指标。

这些研究和类似研究的结果促进了越来越多的证据表明，胰岛细胞自身抗体是1型糖尿病的预测因子，而β细胞破坏不是立即发生的事件。

设置大型预防试验的阶段

为了对1型糖尿病预防进行首次测试，研究人员转向了一个熟悉的候选人：胰岛素。

动物模型研究以及人类的小型试验研究表明，胰岛素可能会延迟1型糖尿病的发展。人们认为，在疾病进展之前向处于危险中的人服用低剂量胰岛素可能会诱导保护性免疫，从而可能减慢或阻止免疫系统的发作。

1994年，由NIDDK支持的1型糖尿病预防试验（DPT-1）开始筛选一级和二级亲属，以鉴定符合条件的参与者进行临床试验以验证这一假设。

筛查了84,000多人；发现约有340种自身抗体呈阳性，在未来5年内有超过50％的机会患上1型糖尿病，并选择参加一项研究，研究可注射胰岛素预防1型糖尿病的方法。

研究参与者的平均时间约为3.5年，该临床试验于2001年结束。DPT-1还测试了口服胰岛素在亲戚中的作用，这些亲戚在接下来的5年中有26％至50％的机会患上1型糖尿病。

该研究于2003年结束，研究了370多名受试者，平均研究了4.3年。尽管注射和口服胰岛素都非常安全，且副作用可忽略，但均未发现可延迟或预防1型糖尿病。

DPT-1还测试了口服胰岛素对亲戚的影响，这些亲戚在未来5年中有26％至50％的机会患上1型糖尿病。该研究于2003年结束，研究了370多名受试者，平均研究了4.3年。

尽管注射和口服胰岛素都非常安全，且副作用可忽略，但均未发现可延迟或预防1型糖尿病。DPT-1还测试了口服胰岛素对亲戚的影响，这些亲戚在未来5年中有26％至50％的机会患上1型糖尿病。

该试验于2003年结束，研究了370多名受试者，平均研究了4.3年。尽管注射和口服胰岛素都非常安全，且副作用可忽略，但均未发现可延迟或预防1型糖尿病。

尽管取得了负面结果，DPT-1在其他方面还是取得了成功。DPT-1研究人员使用胰岛细胞抗体的存在，胰岛素对葡萄糖测试的反应以及特定HLA等位基因的存在与否来估计参与者的风险，从而验证了这些预测工具并证明了可以识别出一群高危人群1型糖尿病的风险。

DPT-1还证明，在患有1型糖尿病的高危家庭成员中进行大型1型糖尿病预防试验是可行的，从而为将来的预防试验奠定了基础，及时发现了需要测试的新药。

确定要测试的疗法

临床试验的挑战之一是在潜在利益与风险之间取得平衡。将一种药物，特别是调节免疫系统并且可能具有严重副作用的一种药物引入健康的人会有风险，尽管该药物最终会发展为临床糖尿病，但尚未发展为糖尿病，尤其是当参与者是儿童时。

因此，在决定哪种药物最有希望并应在预防性试验中进行测试时，认真考虑是至关重要的。

考虑到这一点，TrialNet会寻找在动物模型中进行过安全性测试的药物，在人体中进行的先导研究，或者在进行其他更大的预防试验之前，已经在其他自身免疫性疾病或状况的患者中进行过测试（甚至批准使用）的药物。

最有可能成为治疗候选药物的一种是称为抗CD3的抗体，该抗体可修饰T细胞的功能，但不会显着消耗T细胞。在对1型糖尿病小鼠模型的研究中，抗CD3药物在症状发作时一直可以逆转糖尿病。

在一项由NIDDK资助并于2002年报道的小型临床试验中，科学家发现抗CD3药物teplizumab在1年后可以保留一些胰岛素的产生，并且对最近被诊断出患有1型糖尿病的人没有严重的副作用。

根据这些结果，多项更大更长时间的研究证实，teplizumab治疗延迟了胰岛素生产的损失，其中包括一项由TrialNet重要合作伙伴国家过敏和传染病研究所的免疫耐受网络所做的研究。

为了继续朝着对1型糖尿病的更有效，持久和安全的治疗取得进展，TrialNet在新诊断为1型糖尿病的人群中测试了其他免疫调节剂。

例如，在2009年，TrialNet报告说，teplizumab被批准用于癌症治疗并破坏B淋巴细胞，从而使疾病进展减缓了6到9个月。

另一个TrialNet试验测试了药物abatacept，该药物对T细胞起作用，结果显示，接受abatacept治疗的参与者在2年后的胰岛素生成量高于接受安慰剂的参与者。

2018年，TrialNet报告称另一种免疫系统抑制剂低剂量抗胸腺细胞球蛋白（ATG）可将胰岛素产生的损失延迟并改善血糖控制长达2年。

所有这些药物都可能具有明显的副作用，并且每种药物都只有暂时的益处，这可能部分是由于治疗结束后免疫细胞的再生。

但是，这些积极的结果表明，许多免疫调节疗法可以减缓疾病的进展，表明这些药物可以在预防试验中进行测试，这些试验的效果可能更有利。

可以预防1型糖尿病的示范

Teplizumab在新诊断的1型糖友中进行了多项阳性试验，被TrialNet选择为测试疾病预防的第一剂。

TrialNet于2011年开始一项试验，并于2019年报告说，teplizumab将高风险人群（2期患者）的1型临床糖尿病发作平均推迟了2年。这一令人振奋的发现提供了第一个证据，即早期预防治疗可延迟临床1型糖尿病的发作。

跟踪参与者以确定效果的持久性，但是这些结果对人们，尤其是年轻人具有重要意义。

teplizumab的治疗可以使高危人群2年内摆脱1型糖尿病和胰岛素的治疗；2年内他们不必检查血糖水平；以及2年以上的健康状况，可预防或延迟糖尿病并发症。

根据TrialNet的结果，美国食品和药物管理局授予teplizumab“突破性治疗”，以加快其开发和审查。

1型糖尿病预防试验的未来

关于teplizumab和其他免疫修饰药物仍有很多探索，以便可以设计出更有效的治疗方法。

首先，我们需要更多地了解自身免疫性发病机理以及个体对疗法的反应。

从一开始，TrialNet便进行了机理研究，从参加试验的人们那里收集血液样本，并针对治疗的具体机理效果进行分析。

根据这些数据，TrialNet设计了一项新的预防试验，该试验将结合两种药物，这些药物对先前试验中的新诊断参与者显示出益处，并且会影响互补的免疫途径。

替代给药方案，甚至在高危人群中（即第1阶段）更早地测试药物，和其他类型的组合试验都为基于此进展提供了令人兴奋的机会。

此外，TrialNet目前正在进行其他两项药物预防研究：一项是对abatacept（见前）进行测试，另一项是对药物羟氯喹进行测试，这两种方法均已用于减轻其他自身免疫性疾病的症状和进展。

TrialNet的产品线中还有许多其他有前途的疗法，随着TrialNet的机理研究以及其他NIDDK支持的针对1型糖尿病发展的潜在机制的研究工作发现了新的知识，未来的期望将会更大。

经过不断的研究，在无数科学家和研究人员数十年的贡献下，永久性地以及在任何可能发展为该疾病的人中预防1型糖尿病的目标似乎已经成为可能。