抑郁症是神经递质惹的祸

顾建文教授，解放军306医院，神经外科，整理

抑郁症是由多方面原因引起的以抑郁为主要症状的一组心境障碍或情感性障碍。这种不愉快的心境体验严重影响人们的生活质量，具有高发病率、高自杀率、低治疗率等特点，尤其在女性及老年男性中较为高发。虽然抑郁症表现复杂，病因、病理机制迄今尚未明确，但随着分子生物学的进展及神经递质假说和受体假说的提出，目前抑郁症在涉及5-羟色胺（5-HT）、去甲肾上腺素（NE）和多巴胺（DA）等单胺类递质系统的功能紊乱和分子水平的异常变化的研究方面已取得了长足进步。针对DA 受体研究了一些抗抑郁药物，但这些治疗药物的治疗效果并不显著或确切。近年来研究表明，药物治疗和心理治疗联合可以更好地改善抑郁症状，符合近年来精准医疗趋势下所强调的个性化医疗模式。

1 DA 受体

DA 是经由DA 受体介导发挥作用的，该类受体分为5 个亚型（D1~D5），这5 个亚型在基因调控、分子结构及蛋白功能上均有差异。对于D1、D2 受体亚型，人们进行了较为长久和充分的研究，对于D3、D4 和D5 这3种受体亚型，研究人员正逐渐投入大量关注。DA 受体归属7 次跨膜G 蛋白耦连受体家族，依照其生物化学和药理学特性，可分为D1 样受体（D1、D5）和D2 样受体（D2、D3、D4），这两类受体家族通过与不同的G 蛋白复合物结合而发挥生物学效应。DA 的配体化合物是D1 类受体和D2 类受体敏感的区分剂，但大多数化合物不能区分同一家族下的受体亚型。近年来，研究人员正应用多种生物进行DA 受体配体化合物药理选择性的体内研究。缺乏某一特定受体的动物模型可作为单一变量对照以分析该受体的配体选择性。动物中枢神经系统、血压及肾功能调节主要通过D1 类受体行使功能。哺乳动物前脑分布最多的DA 受体是D1 受体，其主要分布于纹状体、伏隔核和嗅结节，少量分布于Calleja 岛和下丘脑。另外，在黑质致密部发现有D1 配体与其结合，而未探测到该受体mRNA 的存在。这一结果提示，D1 受体可能是在纹状体首先合成，然后通过黑质束转运到黑质。D5 受体主要分布在海马体和下丘脑部位，其与D1 受体相比表达局限，且由于高度选择性的配体尚未发现，要严格区分D5 受体和D1受体存在明显的困难。如D1 受体拮抗剂SCH-23390或激动剂SKF-3839 对D1 受体和D5 受体有相同的亲和力。D2 受体家族在中枢神经系统中的分布是相互重叠的，但其分布比例在不同的区域会有明显差异。D2 受体是DA 受体家族在哺乳动物前脑中含量第2 的受体亚型，主要存在区域与D1 受体相仿，却是主动在黑质区有所分布。而且研究发现大多数抗精神病药物都是作用于该受体亚型而发挥作用的。D4 受体是γ-氨基丁酸（GABA）能中间神经元，调控GABA 的传递。D4受体存在于大脑皮层和海马的锥体和非锥体神经元。D3 受体主要分布在边缘系统，目前研究认为其可能与大脑认知和情感活动有关，其蛋白晶体结构将极大地促进其配体的发现。

2 DA 系统与信号传导

传统观点认为，腺苷酸环化酶/环腺苷酸/蛋白激酶A （AC/cAMP/PKA）通路是介导DA 受体发挥作用的关键途径。黑质致密部、腹侧被盖区和下丘脑是脑内的DA 能神经元主要集中区域，其间形成4 条主要的DA神经环路：腹侧被盖区—大脑皮层环路，腹侧被盖区—边缘叶环路，黑质-纹状体环路及结节———漏斗环路。DA 受体属于G 蛋白偶联受体。经典观点认为，DA 受体对AC 活性的影响是其信号转导中关键的步骤，D1 样受体与Gs 蛋白偶联，激活AC 并引发cAMP 水平升高，后者活化蛋白激酶A（PKA）以磷酸化相应底物启动生理功能。DARPP-32 作为D1 受体的底物，其第34 位苏氨酸经PKA 磷酸化后，能有效抑制蛋白磷酸酶1，而防止各类底物的去磷酸化。

D1 受体通过激活cAMP 通路而不通过激活磷酸肌醇动员细胞内钙库。因此，D1 受体的底物DARPP-32 可增强AC/cAMP/PKA 通路的生理活性。但是对于钾离子通道及相应电流的产生并无明确的研究结果确定D1 样受体的影响。已证明D1 样受体激动剂通过AMP-非依赖机制增加小鸡视网膜细胞的钾电流，但抑制大鼠纹状体神经元钾电流的流动。

D2 样受体都与Gi 蛋白偶联，普遍抑制AC 的活动。首先在垂体和纹状体细胞发现D2 受体抑制cAMP 水平。D2 受体通过偶联信号通路抑制AC，并可被百日咳毒素阻断。D3 受体在几个细胞株中抑制内源性cAMP水平，但抑制程度低于D2 受体。有研究报道，D4 受体抑制视网膜和一些细胞株的cAMP 聚集。除了上述信号传导途径，D2 受体还涉及调控花生四烯酸（AA）的合成。大鼠纹状体细胞的D1 和D2 受体作用相反，当D2 受体刺激AA 合成时，D1 受体抑制其合成。D2 受体在大鼠垂体腺细胞通过偶联G0α 抑制Ca2+电流。在大鼠纹状体胆碱能中间神经元D2 受体通过偶联Giα 蛋白减少N-型Ca2+电流， 在促黑素细胞的D2受体调控Ca2+通道活动的抑制效应。在一些脑组织（如纹状体、中脑多巴胺神经元、催乳素细胞、促黑素细胞和NG108-15 细胞）通过D2 受体的激活调控钾电流。除了经典的AC/cAMP/PKA 通路外，后续的研究表明，多巴胺受体还有其他的信号转导通路，包括丝裂原活化蛋白激酶通路、磷脂酶C/三磷酸肌醇（PLC/IP3）通路等。

3 DA 受体系统与抑郁症

较早的研究表明，抑郁症可能与多巴胺在细胞外水平的低下有关，通过对小鼠研究发现，D3 受体缺失导致细胞外DA 水平显著升高。Leggio 等在进行强迫游泳实验中观察到，D3 受体缺失小鼠对抗抑郁药物的作用更为敏感，提示DA 在细胞外水平对抑郁症的发生、发展及治疗的影响。近年来的实验研究发现，D3 受体缺失小鼠在悬尾实验中经应激处理后的无反应时间与对照组比较，差异无统计学意义（P＞0.05），而野生型小鼠在相同实验条件下无反应时间有较大改变，提示D3 受体缺失小鼠可能因细胞外DA 水平升高而具备更好的抗压能力。另外，有研究人员分别收集双相情感性障碍患者和健康人的基因，通过统计学分析，发现情感性障碍的发病及转归与D3 受体基因的多样性有相关性。D1 受体的密度显著增加于接受长期应激处理的大鼠边缘系统，但对于长期接受抗抑郁药物治疗的大鼠D1受体密度有所下降，这说明抗抑郁药物的靶点之一就是D1 受体，证明D1 受体参与了抑郁症的发生和发展。缰核是连接前脑和中脑的重要中枢，通过对包括DA 在内的单胺类神经元的调节而参与抑郁症的病理机制。抑郁症发病与外侧缰核的激活相关，在动物模型和患者中均可见抑郁伴随外侧缰核的活性增加，其激活主要是通过对DA 能神经元活性的抑制。腹侧被盖区主要是DA 能神经元。外侧缰核的激活可使腹侧被盖区的DA 能神经元转移至前额叶皮质，从而抑制其转移至伏隔核。在先天习得性无助大鼠模型与对照组比较研究中，外侧缰核代谢水平提高60%~70%，而腹侧被盖区的DA 能神经元代谢水平则降低了30%。当对外侧缰核抑制或定向损毁，则可逆转抑郁大鼠的病症。由此提示抑郁大鼠外侧缰核的激活抑制了腹侧被盖区的DA 能神经元，而引发抑郁症状，解除对DA 能神经元的抑制使之恢复功能水平则可改善抑郁症状。在信号传导通路上，G 蛋白与心境障碍显著相关的亚基是GNβ3，其825C/T 的多态性被认为是药物疗效靶点。洛利普兰可激活AC/cAMP/PKA 通路，在实验鼠的行为观察过程显示出抗抑郁作用。有研究结果显示，抑郁症患者脑内Gsα 亚基增加，使AC 的活性降低，且用于神经保护和突触可塑的重要分子Rap-1 在患者脑内降低，其激活需PKA 或cAMP。另有研究人员在使用抑郁症患者外周血提取物及尸检其脑部切片时发现，PKA 及蛋白激酶C（PKC）活性低，在重度抑郁及自杀患者中发现PKA 和PKC 的活性异常低。这些研究结果提示抑郁症经典信号传导通路的功能障碍。进一步研究该DA 经典通路各个环节与抑郁症的关联及抗抑郁药物的各类靶点将对抑郁症的病理机制研究和治疗有重大意义。

4 与DA 受体相关的抑郁症的治疗

由于发病机制尚未充分阐明，抑郁症的治疗是非常棘手的。通常神经刺激性药物有所疗效，但其作用机制尚不清楚，这将不断促使具有新作用机制药物的开发。目前用于治疗抑郁症的药物主要包括三环类抗抑郁药、选择性5-HT 再摄取抑制剂、单胺氧化酶抑制剂及选择性可逆性单胺氧化酶抗抑郁药、NE 及DA 再摄取抑制药等。现有大部分药物均致力于改变大脑中单胺类神经递质血清素（5-HT）的水平，其他药物的神经单胺类靶点还包含肾上腺素和DA。目前在临床应用的主要药物有氟西汀、舍曲林等，后者特别适用于女性患者、产后患者及老年抑郁症患者。舍曲林还可用于脑卒中后抑郁症状的治疗，因其能增加DA 释放，改善注意力及认知，从而显著提高卒中后患者神经功能的康复及生活质量。GlaxoWellcome 公司在美国上市的Wellbutrin是DA 和NE 的再摄取抑制剂，可增加突触间隙的活性神经递质浓度，使突触后细胞活化增强，从而增加DA介导的神经信号传递。

循证研究表明，目前抗抑郁药物仅对不足30%的患者有较为理想的疗效，仅通过药物治疗尚不足以满足患者恢复要求。近年来临床研究表明，对难以治愈的药物治疗患者辅以认知行为治疗（CBT），在一段时间后比单纯药物治疗更有效，提示药物治疗联合心理治疗是目前更为理想的治疗手段。除了CBT，其他心理治疗方法如系统家庭治疗、人机关系治疗等都有所应用。心理治疗更强调个性化治疗，为患者量身设计最佳治疗方案以达到最大治疗效果。这在复杂的医疗环境之下体现了医疗从业者高度的以人为本的思想，反映了美国此前提出的精准化医疗的卫生发展趋势。但是这种治疗受患者个体化因素影响较大，治疗过程尚难以系统化，且开展个性化心理治疗需要医生接受专业的心理理论和实践培训，以及面临患者是否愿意敞开心扉等诸多问题，所以尚在不成熟阶段。联合治疗模式的倡导和重视，终将推动抑郁症治疗的改变和完善。

无论从病因学、疾病机制、流行病学、临床现象学还是治疗学等方面考虑， 抑郁症都是一种比较复杂的精神疾病，发病原因也包罗万象，牵涉内因和外因等诸多因素。关于DA 受体和抑郁症的相关性研究较多，但还是遗留下许多问题有待进一步深入研究和明确。抑郁症与DA 系统的关联十分复杂，还有许多未知领域需要探索。目前研究最多的还是集中在DA 的经典通路与抑郁症的靶向治疗上。但随着研究的不断深入，二者关系将逐渐揭开神秘面纱。抑郁症治疗的新趋势将逐渐转向注重个体化的心理治疗联合药物治疗。