“弯”的异常学:埃勒斯-当洛斯综合征是怎么回事?

文 / 利维坦
2020-11-28 10:05

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利维坦按:

我从小就发现自己的胳膊可以如正文第一张图片那样弯曲,一开始我以为只有我会这样,但后来发现,身边不乏这样的“异常者”,以下图片均来自我身边的朋友:


如果对应文中对于这种症状的表述,我们这几位应该都属于过度活动谱系障碍(Hypermobile spectrum disorder,HSD),因为除了关节过度弯曲,并没有表现出皮肤拉皮似的弹性和脆弱性。不过好在这个症状也没对日常生活造成任何困扰,再说了,即便能够确诊了,这不也没有什么方式治疗么……







这是一种大多数人从未听说过的遗传病。


患有这种疾病的人,皮肤弹性异常,关节可以弯曲到多数人都无法尝试的程度。因此他们可以利用身体的特殊性做一些高难度动作,在过去的几十年里,借此在马戏团中谋生。


但这并不是什么超能力:他们的肩膀经常毫无预兆地脱臼,脊椎可能会弯曲到危险的程度,会经常感受到慢性疼痛。最危险的情况是大血管毫无征兆的破裂,引起死亡。


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这些症状的罪魁祸首就是埃勒斯-当洛斯综合征(Ehlers-Danlos syndrome),它也的确会改变生活。然而,它的诊断依据不足,相关研究较少,许多医生对它几乎一无所知。现在,对这种疾病的意识终于开始增强。一些名人透露他们患有这种疾病:尤其是知名美剧《都市女孩》的创作人莉娜·杜汉姆(Lena Dunham),美剧《善地》的女演员贾米拉·贾米尔(Jameela Jamil)和创作歌手希雅(Sia)。但许多医疗人员仍对此知之甚少,因此许多人无法得到他们需要的帮助。


“在英国,平均确诊时间是10年,”位于赫特福德郡伯翰姆伍德的英国埃勒斯-当洛斯治疗支持公司(Ehlers-Danlos Support UK)的总经理凯·朱利安(Kay Julier)说。“这完全是因为医生不认识这种疾病。”


朱迪(Jodie)和她三个孩子的经历可以作为这一问题的佐证。当她的第二个孩子爱丽丝(Alice)七八岁的时候,她开始抱怨背痛反复发作。这种情况持续了一个多月。一个做全科医生的朋友帮她简单检查后,说他怀疑是埃勒斯-当洛斯综合征。朱迪带着爱丽丝去了当地的一个诊所,她见到的第一个医生恰巧有一位患有埃勒斯-当洛斯的近亲,她立刻把她们介绍给了一名儿科医生。


但是,事情陷入了僵局。“儿科小组看着爱丽丝,他们互相争论不休,”朱迪说。“然后我们花了至少两年的时间来讨论’是否的确是这种疾病’。”


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在这段时间内,爱丽丝的症状日益增多,她的皮肤很薄,有弹性,半透明,静脉突出。她的体重相对她的年龄而言偏轻。背痛逐渐蔓延到肩膀。“然后她的肩膀开始脱臼,”朱迪说。“随着年龄的增长,越来越多的症状开始显现。”


多年来,医务工作者对于埃勒斯-当洛斯综合征的认识不足一直是一个痛点。这也令人相当震惊,因为这种病症早已为人所知。



几十年来的忽视


对埃勒斯-当洛斯综合征的相关描述可追溯到1680年代和1890年代,但是最早的权威描述来自1901年的丹麦皮肤科医生爱德华·埃勒斯(Edvard Ehlers)和1908年的法国皮肤科医生亨利·亚历山大·当洛斯(Henri-Alexandre Danlos)。1936年,“埃勒斯-当洛斯综合征”被正式命名,并确定了三个主要症状:关节必须过度弯曲,皮肤必须既具有弹性又异常脆弱,意味着皮肤容易受伤。

(linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S0022202X15610569)


贾米拉·贾米尔(Jameela Jamil)是罹患该病知名度最高的名人之一。© The Independent


然而,这个听起来并不复杂的疾病并不是人们想象的那么平平无奇。在接下来的几十年中,医生们意识到有不止一种类型的埃勒斯-当洛斯综合征。具体有多少仍不确定。1967年,一名外科医生根据27例不同症状的病例,表示有三种亚型。两年后,另一名医生在仔细研究了100名病人后提出了五种亚型。截至1988年,埃勒斯-当洛斯综合征已被发现有11种亚型。


来自西雅图华盛顿大学的彼得·拜尔斯(Peter Byers)说:“这个疾病真的难以定义。”


可以确定的是,所有的亚型都与结缔组织有关,结缔组织包绕并支撑着我们的内部器官。连接肌肉和骨骼的肌腱与韧带,以及主要血管的管壁都是由结缔组织构成的。胶原蛋白是结缔组织中最重要的蛋白质,而埃勒斯-当洛斯综合征会以某种方式对胶原蛋白造成影响。




慢慢地,遗传学家开始鉴定导致埃勒斯-当洛斯综合征的基因。




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问题在于早期分类是基于症状,而这些症状并不一定能反映出潜在病因。也许症状相同的病例实际上是由不同的基因突变引起的。一个基因的不同突变也可能产生不同的症状。慢慢地,遗传学家开始鉴定导致埃勒斯-当洛斯综合征的基因。它们要么是胶原蛋白的基因,要么是与胶原蛋白相互作用的基因。


1997年对于该疾病的重新分类使用了一些遗传信息来区分其亚型,合并了一些之前的亚型,只给出了“六种主要类型”。但随着更多埃勒斯-当洛斯综合征基因被发现,这种分类方法很快就过时了,目前亚型的总数有20个。



重现生机


事情必须得到改变。2014年,一个名为“埃勒斯-当洛斯国家基金会”(后更名为“埃勒斯-当洛斯学会”)的资助小组发起了一个研究埃勒斯-当洛斯及相关疾病的国际研究联盟。其目的是再次修订分类,并制定护理该疾病患者的国际指南。现在,国际上也开始对该综合征患者进行登记。


比利时根特大学的弗朗西斯卡·马尔菲(Fransiska Malfait)表示,这个联盟的形成意义重大,因为此前为数不多的几位埃勒斯-当洛斯综合征研究者都有各自的研究议程,而非合作共事。“这从来都不是一个迷人的话题,”她说,但现在的研究更加协调了。


埃勒斯-当洛斯综合征不仅会影响皮肤和关节,还会给病人带来巨大的痛苦。© Getty Images


2017年,该疾病的新分类被正式发表在《美国医学遗传学杂志》(the American Journal of Medical Genetics)的特刊上。该分类指南认可了13种埃勒斯-当洛斯综合征亚型。次年,第14种亚型被发现,尽管只有4名患者出现了该亚型的症状。马尔菲说,未来可能会有更多的亚型出现。

(onlinelibrary.wiley.com/toc/15524876/2017/175/1)

(www.ehlers-danlos.com/a-new-type-of-ehlers-danlos-syndrome-discovered/)


然而,大多数亚型是罕见的。其中有两种最受关注:过度活动型埃勒斯-当洛斯综合征(hypermobile Ehlers-Danlos Syndrome,hEDS)最常见,血管型埃勒斯-当洛斯综合征(vascular Ehlers-Danlos Syndrome)最危险。



破碎的心


在血管型埃勒斯-当洛斯综合征中,结缔组织的改变削弱了患者的心脏瓣膜和动脉。这是危及生命的:大血管可能会毫无征兆地破裂。它是由一个叫作COL3A1的胶原蛋白基因突变引起的。这种亚型的死亡率很高:在对231人进行的研究中,高达39%的患者死亡,平均死亡年龄为31岁。建议患者避免剧烈运动以降低血管破裂的风险,并小心地控制血压。

(doi.org/10.1097/CRD.0b013e3182342316)

(doi.org/10.1097/SLA.0b013e31829c7a59)


血管亚型是唯一一种可以用药物治疗的埃勒斯-当洛斯综合征。一种名为塞利洛尔(celiprolol)的药物在临床试验中显示出好的前景:它似乎可以降低血管破裂的风险。然而,一个缺点是许多患者无法耐受推荐剂量,这可能会限制药物的作用。

(linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S0140673610609609)


朱迪很快开始担心爱丽丝得了血管型埃勒斯-当洛斯综合征。她的一些症状说明了这一点。医生还发现爱丽丝患有二尖瓣脱垂:她的心脏两腔之间的瓣膜不能正常闭合,所以每次心脏跳动都伴随着一些血液倒流。实际上这在过度活动型埃勒斯-当洛斯综合征中更为常见,但它为每个人都敲响了警钟。


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对疾病的困惑意味着我们仍不知道埃勒斯-当洛斯综合征有多么普遍。




朱迪想做一个基因测试来看看爱丽丝是否患有血管型埃勒斯-当洛斯病,但她说:“我们在那时遇到了困难,因为昂贵的价格,没人愿意送你去做基因检测。”在和儿科医生纠缠了一年之后,她们终于在遗传学部门得到了一个预约,但接诊的却是一个拒绝做任何检查的助手。“她并不符合正确的分类亚型,”朱迪说。“她的脸不够尖,眼睛不够大,下巴也不够突出。”因为这些原因,遗传学家说这可能并不是血管型埃勒斯-当洛斯综合征。


相反,爱丽丝现在被诊断为过度活动型埃勒斯-当洛斯综合征。这一亚型并没有血管型危险,但在其他方面可能存在更多隐患。


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过度活动


与其他所有亚型的埃勒斯-当洛斯综合征不同,过度活动亚型与基因毫无关联。这就意味着我们并不知晓为什么人们会患有该种疾病,而疾病又会在哪些特定人群中分布。


困难的出现在于有另一种名为过度活动谱系障碍(Hypermobile spectrum disorder,HSD)的综合征,一种之前被认为是良性关节过度活动的症状。患有HSD的患者有着易于常人的关节弯曲,这一点与埃勒斯-当洛斯综合征相似,但是HSD患者并不像后者会出现诸如皮肤脆弱等其他症状。而且由于两种疾病相关的基因均未被发现,关于如何鉴别两种疾病的界限也不得而知。

(pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10914867/)


免疫细胞过度反应可能是埃勒斯-当洛斯综合的症状之一。© Getty Images


我们甚至不清楚我们是否应该把患者仅仅分为这两类:过度活动性埃勒斯-当洛斯综合征和HSD,因为可能有一系列明显的疾病尚未被认识。拜尔斯认为:“过度活动性埃勒斯-当洛斯综合征显然不是一个独立存在的实体。”


定义的混乱,意味着我们仍然不知道埃勒斯-当洛斯综合征有多普遍。多年来,标准的估计是每5000人中就有一人患有此病。然而,绝大多数患者的过度活动亚型定义不明确。此外,许多被诊断为HSD的人实际上患有埃勒斯-当洛斯综合征,还有许多人可能没有被诊断出来。


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前全科医生艾玛·莱茵霍尔德(Emma Reinhold)于2019年底发表在《英国医学杂志》(the BMJ)上的一项研究分析了威尔士的医疗数据,声称发病率实际上高达原先预计的10倍之多,达到了每500人即有一人患病。马尔菲和其他专家批评了这项研究,因为研究人员把诊断为埃勒斯-当洛斯综合征和关节过度活动综合征——HSD的过时术语——的人混为一谈。

(bmjopen.bmj.com/content/9/11/e031365)



未解之谜


为了解决这一困惑,埃勒斯-当洛斯学会资助了一项名为Hedge(过度活动型埃勒斯-当洛斯基因评估)的大型研究,该研究旨在发现过度活动型埃勒斯-当洛斯疾病的基因成因。研究人员希望从1000名这种亚型患者身上收集基因数据。这么大的样本量是必要的,因为过度活动型的埃勒斯-当洛斯被认为是由许多基因突变引起的,而不仅仅是一个,每个基因都有一个小的影响。“我认为结果将是非常复杂的,”马尔菲说。

(www.ehlers-danlos.com/hedgejune19/)




埃勒斯-当洛斯综合征至今无法治愈。




“我认为在接下来的五年里我们会更接近这个目标,”劳拉·布鲁姆(Lara Bloom)说,她是埃勒斯-当洛斯学会的总裁兼首席执行官。“一旦这些基本且基础的问题得到回答,我们就可以开始考虑如何诊断、管理和照顾这一群体。”


布鲁姆表示,患有埃勒斯-当洛斯综合征的人通常还有其他症状——尤其是过度活动亚型的患者。这些并发症包括消化问题,如腹泻或便秘,甚至还包括肥大细胞激活综合征,在这一病症中免疫系统中的细胞释放化学物质,扰乱身体机能。


目前还不清楚这些症状是如何由结缔组织损伤引起的,其中一些可能是巧合。但它们经常出现,这使得许多研究人员怀疑两者之间可能存在联系。


埃勒斯-当洛斯综合征无法治愈,但诊断可以帮助患者获得至关重要的支持。© Getty Images


问题是,这些额外的并发症使临床医生感到困惑。爱丽丝的姐姐哈丽特(Harriet)对此再清楚不过了。她最初的症状是胃肠道症状,医生诊断她患有肠易激综合征。但她也有脊椎弯曲和关节活动过度的问题。这些都指向了埃勒斯-当洛斯综合征,但到目前为止还没有被正式确诊。“他们仍然不会对哈里特做出诊断承诺,”朱迪说。“我在想,看在上帝的份上,这是遗传的。”她最小的孩子欧文也出现了关节过度活动的症状,但是他几乎没有其他问题。朱迪也没有尝试去诊断。她说:“为了让另外两个孩子确诊已经付出太多努力,真的不想再费心了。他真的也没有什么大问题。”



确诊可以帮助患者更好地生活


埃勒斯-当洛斯综合征至今无药可医,朱迪一再被告知这也是不确诊的原因之一。她抱怨道,“他们中的很多人会说,‘没有治愈的方法,就算被诊断出来,又能怎样?’”


事实上,这种诊断确实可以让患者获得至关重要的支持,以帮助他们过上正常人的生活。职业治疗师已经为爱丽丝和哈丽特在学校定制了专门的座位来支撑她们的背部。理疗师帮助他们强健腹部肌肉,减少关节脱位和损伤的风险。


爱丽丝被安排去看心理医生,咨询如何控制疼痛,但预约由于新冠肺炎的流行被推迟了。总有一天,通过手术加强她的关节将成为可能,因为一些外科医生已经在进行这方面的试验。




该综合征的复杂性和多样性使其难以诊断。




布鲁姆表示,最重要的是让每个患有埃勒斯-当洛斯综合征的人都能够获得诸如物理疗法这样的日常支持。她说:“全世界有成千上万的人有这些症状,但并没有得到诊断。”


这种综合征的复杂性和多样性使其难以诊断,但她说,根本问题是,许多医学专业人士对它几乎一无所知。她表示:“有整整一代人从未接受过(关于埃勒斯-当洛斯综合征的)教育。还有几代人认为他们知道什么是埃勒斯-当洛斯综合征,但也就是知道这种病症的表现是关节过度弯曲、脱位,仅此而已。这些群体需要接受进一步的教育。


截至2017年,英国的全科医生可以使用埃勒斯-当洛斯工具箱,为如何帮助该综合征患者提供指导。


布鲁姆对此非常乐观,但她承认这将是一场艰苦的战斗。“在某些方面,我们仍处于起步阶段。”



文/Michael Marshall

译/药师

校对/Amanda

原文/www.bbc.com/future/article/20200727-the-genetic-disorder-that-makes-shoulders-pop-out-of-sockets

本文基于创作共同协议(BY-NC),由药师在利维坦发布

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