《自然》：早期干预或可缓解Rett综合征的神经功能障碍

文献：Achilly, N.P., Wang, W. & Zoghbi, H.Y. Presymptomatic training mitigates functional deficits in a mouse model of Rett syndrome. Nature (2021).

DOI：

Rett综合征（Rett syndrome，RTT）是一种罕见神经发育障碍性疾病，普遍认为是由于位于X染色体的MeCP2基因发生突变引起的，患病儿童通常会在正常生活1-2年后才出现明显的行动和认知障碍。单链缺失MeCP2基因的雌鼠可以基本重现Rett综合征的主要特征，并有研究指出如果在成年小鼠中恢复Mecp2的表达，可以改善神经功能障碍的表型。当然，目前来说基因治疗可能是最好的治疗方式，但实际操作起来也实属不易。因为大脑的正常工作对Mecp2的表达有很严格的计量要求。所以，我们现在仍然迫切需要有效的可替代的治疗手段，比如深脑刺激（deep brain stimulation，DBS）等可以显著提升海马体环路的活动从而改善学习记忆。但这仍然会造成传统侵入式治疗带来的一些副作用，是否存在一些更为安全的方法但效果比肩呢？

近日，来自德州儿童医院的科学家们发现在症状出现前的特定时间对儿童们进行运动和脑力方面的训练很有可能可以延迟症状出现的时间。

科学家们让小鼠分3种不同时间开始训练模式（后两种训练内容及总数相同），（1）对照组不训练（WT和 Rett)；（2）对8周大的小鼠进行转棒训练-早训；（3）对22周大的小鼠进行转棒训练-晚训。然后在小鼠成长到24周大就进行测试。他们发现，除了赢在起跑线上的WT小鼠表现突出外，晚训的Rett小鼠在测试中表现比没有训练的Rett小鼠稍好，而表现最好的则要属早训的Rett小鼠。另外，症状前的训练带来的好处并不是昙花一现，而是维持很长一段时间。如果早训的小鼠一直接受训练到32周大，他们的表现仍然非常惊艳。然而，训练要趁早，必须是症状发生前开始，一旦症状已经出现那么无论多早开始“勤奋”也都徒劳无功。所以说，学习还真得是从娃娃抓起。除了动作训练，科学家们也用类似的模式研究了Rett小鼠们的空间学习记忆能力是否在早训后有所改善，答案是肯定的。

- Achilly et al., Nature -

所以，这其中的细胞分子机制究竟如何？科学家们用FosTRAP特定标记了那些在水迷宫训练中活动的神经元，比较发现Rett小鼠与WT小鼠虽然有着相同数量的神经元激活，但Rett小鼠中活跃的神经元中只有一半可以表达MeCP2。接着为了验证那些有任务特殊性神经元（只在水迷宫任务中被激活）的活性是否对症前训练带来的益处必不可少，科学家们特异抑制那些只在水迷宫训练中激活的神经元后，无论是WT还是Rett小鼠都表现出受损的空间记忆，然而如果在不加药抑制神经元活性的情况下重新进行训练，那小鼠还是可以慢慢地“回归正道”的。所以说，对于症状前训练带来的表型修复需要特定任务相关的神经元的活性。

接着，科学家们同时也证明了，即使没有附加的水迷宫等训练，而是将Rett小鼠放在日常生活的笼子等中性环境中，同时人为激活这些特定神经元，居然也可以有效保存这些空间记忆，让小鼠们在终极考试中一展雄风。此外，这些症前训练不仅可以促进不表达Mecp2的海马体CA1、颗粒神经元及大脑皮层第五层神经元（训练有关的神经元）的树突复杂性和突触密度等形态变化，还会大大地促进抑制性和兴奋性突触后电流的频率，显著提升突触的功能。

这个新发现对于Rett综合征患者而言简直就是一大福音，如果我们可以在患者症状出现前早诊断早干预（训练），很有希望能够有效地延迟疾病症状出现的时间。这为将来对Rett综合征的治疗提供了新的研究方向。不仅如此，类似的策略也适用于其他各种儿童神经系统疾病的研究。试试看，也许会有意想不到的惊喜哦！