走出患者死亡阴影，这位医生击败了“最难治的白血病”

阿利安卓·古铁雷斯（Alejandro Gutierrez）是波士顿儿童医院的一名医生，他永远也忘不了3名在他手中去世的儿童患者。其中，一位15岁的青少年由于他所开具药物的毒副作用去世，另两名患者则在接受治疗后出现疾病复发。“这给我带来了深深的挫败感”，古铁雷斯医生说道。

▲本研究的通讯作者阿利安卓·古铁雷斯医生（图片来源：MICHAEL GODERRE / BOSTON CHILDREN'S HOSPITAL）

十多年过去了，他始终没有忘记这三位死去的儿童患者。而十年磨一剑的他，也迎来了一雪前耻的机会：他与同事们发现了白血病耐药的关键机理，也带来了一种全新的治疗思路。这项研究昨日发表于癌症领域的知名期刊《Cancer Cell》上。

白血病是儿童和青少年中最为常见的癌症。这种癌症病发于血液和骨髓，会导致贫血、疲劳、以及免疫系统缺陷等问题，甚至危及生命。随着近年来医学技术的不断发展，我们在白血病的治疗上也不断取得新的突破。目前，有64%的白血病患者在诊断后能活过5年。这一数字在儿童患者中，更是高达80%！

这固然是个可喜的进步。但在成功背后，剩下那20%的孩子怎么办？

目前，我们的答案是“几乎无能为力”。这些患者的预后之所以糟糕，原因在于他们对许多疗法都产生了耐受。这有一点像“超级细菌”的诞生——在药物的治疗后，那些对药物敏感的癌细胞可以被成功消灭，剩下的都是那些药物无能为力的硬骨头。这些残存的细胞继续生长的后果，就是白血病出现耐药现象。在这一点上，“适者生存”法则并没有站在我们这边。

▲这项研究有望为“最难治的白血病”带来治疗新思路（图片来源：《Cancer Cell》官网截图）

因此有人将耐药的白血病称为“最难治的白血病”，它们是目前白血病死亡的主要原因之一。

更糟糕的是，对于白血病耐药的分子生物学机理，我们还知之甚少，更别提有效的治疗方法了。

人类蛋白质主要由20种氨基酸组成，天冬酰胺（asparagine）是其中之一。这种氨基酸因最初从芦笋汁（asparagus juice）中分离得到而获名。近年来，人们也发现白血病细胞对这种氨基酸有着特殊的偏好。

对于正常细胞来说，天冬酰胺是一种可以通过生化途径合成的氨基酸。而出于尚未完全明确的原因，带来白血病的癌细胞缺乏这一功能，必须从血液中获取这种氨基酸。针对这一现象，研究人员们用一类天然的酶——天冬酰胺酶来降解血液中的天冬酰胺。在他们的设想中，如果血液里缺乏天冬酰胺，癌细胞就会被饿死。同时，正常细胞因为还能自我合成天冬酰胺，因此不会受影响。

▲正常细胞能够合成天冬酰胺（图片来源：Hbf878 [CC0]）

他们取得了有限的成功。对于耐药的患者来说，癌细胞在天冬酰胺酶的治疗下，依旧可以生存。而古铁雷斯医生想要解决的，正是这一难题。

使用CRISPR基因编辑技术，研究人员们在耐药的白血病癌细胞中做了全基因组的筛选，寻找那些对癌细胞生存至关重要的基因。理想情况下，如果在敲除这个基因后，癌细胞对天冬酰胺酶的治疗重新表现出敏感性，就说明这个基因是耐药的关键。

筛选的结果让科学家们有了“拨云见日”的感觉。通过分析关键基因通路，他们发现这些耐药的癌细胞，竟然会在体内进行“废物利用”，分解已有的蛋白质，从中获取天冬酰胺。这种狡猾的套路让科学家们始料不及，也展现了癌细胞对环境的适应能力究竟有多强。

▲在浩瀚的基因组中，科学家们找到了耐药基因的关键（图片来源：Pixabay）

“如果这些癌细胞在挨饿时还想获取天冬酰胺，就会自力更生，以捱过癌症的治疗。” 古铁雷斯医生说道。

而存活战术被揭开的癌细胞，瞬间也向科学家们展示了自己的软肋。进一步的分析表明，一种叫做GSK3的酶控制了癌细胞对蛋白的降解。也就是说，如果能设计出一种抑制GSK3的药物，就有望杀死那些对天冬酰胺酶治疗产生耐受的癌细胞。

在与Broad研究所和丹娜-法伯癌症研究所的科学家合作之下，古铁雷斯医生团队获得了一种能够抑制GSK3的候选药物。随后，研究人员们在小鼠疾病模型中做起了实验。具体来看，他们将140只接受“耐药白血病癌细胞”注射的小鼠分为四组，一组接受天冬酰胺酶治疗，一组接受GSK3抑制剂治疗，一组接受联合疗法，最后一组则不接受治疗，作为对照。

而研究的结果让他们极为振奋：如所预期的那样，仅接受天冬酰胺酶治疗的小鼠，很快就全部死亡；单独接受GSK3抑制剂的小鼠，也同样无一幸免。但当两种药物联合使用后，小鼠的中位生存期延长了4倍！研究人员们指出，如果治疗时间再久一些，这些小鼠有望活得更久。

▲本研究的图示 （图片来源：参考资料[1]）

古铁雷斯医生说，这应用的正是被称为“合成致死”的精准抗癌策略。“天冬酰胺酶对耐受的细胞无效，GSK3抑制剂单独使用也不会伤害癌细胞。但它们联合使用时，癌细胞就会死亡。”古铁雷斯医生补充道。

更关键的是，这种疗法对普通细胞没有影响，这也表明它有望带来良好的耐受性。

面对这些积极的结果，研究人员们正打算开启临床试验，在人类患者身上验证这一思路。如果能取得成功，那些极为难治的耐药白血病，就有望迎来新的治疗方案。

而对于古铁雷斯医生来说，承载着三位儿童患者的生命之重，在攻克白血病的道路上，他将继续前行！

参考资料：

[1] Laura Hinze et al., (2019), Synthetic Lethality of Wnt Pathway Activation and Asparaginase in Drug-Resistant Acute Leukemias, Cancer Cell, DOI: https://doi.org/10.1016/j.ccell.2019.03.004

[2] Probing the mystery of drug resistance: New hope for leukemia's toughest cases, Retrieved April 16, 2019, from https://www.eurekalert.org/pub_releases/2019-04/bch-ptm041619.php

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