慢性淋巴细胞白血病(CLL)概述及治疗药物简介

作者：药渡数据

概述

慢性淋巴细胞白血病(Chronic lymphocytic leukemia，CLL)是一种淋巴细胞克隆性增殖疾病，表现为淋巴细胞在骨髓、淋巴结、血液、脾脏、肝脏及其他器官聚集。95%以上的CLL为B细胞的克隆性增殖(即B-CLL)，即形似成熟而有缺陷的肿瘤性淋巴细胞大量增生，淋巴细胞的寿命异常延长，仅不到5%的病例为T细胞表型(即T-CLL)。1847年Virchow正式提出白血病的概念，1903年Turk提出CLL细胞和淋巴细胞具有相似特点，这段时间里认识到CLL是一种预后较好的淋巴细胞白血病。

图片出自：Nucleus Medical Media

流行病学

CLL是西方国家最常见的白血病，其病因不明，以各种致癌和抑癌基因的突变和畸变为特点，包括了17p的缺失、免疫球蛋白重链基因超突变和p53失活等。本病在日本和中国罕见，侨居美国的日本人中似乎也未见增加，在有东欧血统的犹太人中更常见。在中国，CLL的年发病率预估为0.27/10万人，属于世界卫生组织对于罕见病的定义范畴，即患病人数占总人口的65/10万人到100/10万人之间的疾病或病变。

由美国国家癌症研究所发布的美国2017年预计新增癌症病例人数来看，一年内CLL发病人数预计将会高达20110例，占据2017年全美癌症发病人数的1.2%，白血病发病人数的32%；死亡人数预计会达到4660人，占全部癌症死亡人数的0.8%，白血病死亡人数的19%。

现有治疗药物

CLL是一种高度异质性疾病，目前治愈CLL的唯一方法是异基因造血干细胞移植，但不幸的是大多数患者不适合进行移植，只能通过药物控制病情和症状。用于治疗CLL的药物有三类，包括化疗药物(如尼莫司汀、氟达拉滨及苯丁酸氮芥等)、靶向药物(如艾德拉尼、维奈妥拉及依鲁替尼等)和靶向单克隆抗体(如奥法木单抗、利妥昔单抗、阿托珠单抗和阿仑珠单抗等)。

在靶向小分子抑制剂Ibrutinib问世之前，CLL的一线治疗方案是化学免疫疗法，即化疗药物及靶向单克隆抗体联合用药(如FCR疗法、FR疗法和PCR疗法)，适用于65岁以下的患者，对于65岁以上或者高危患者，治疗方法有限。而Pharmacyclics(艾伯维的子公司)和强生联合研发的Ibrutinib，不论是复发CLL、高危CLL，还是65岁以上患者，均显示出良好疗效，从而一举跻身NCCN一线治疗重点方案，给CLL治疗带来巨大的转变。CLL靶向小分子治疗药物目前有三个药物上市即Ibrutinib、Idelalisib和Venetoclax，作用机制各不相同。

Ibrutinib(依鲁替尼)

Ibrutinib是全球第一个上市的布鲁顿型酪氨酸激酶(BTK)抑制剂，该药通过与靶蛋白BTK活性位点半胱氨酸残基(Cys-481)选择性地共价结合，不可逆性地抑制BTK，从而有效地阻止肿瘤从B细胞迁移到适应于肿瘤生长环境的淋巴组织。FDA分别在2013年、2014年、2015年授予Ibrutinib“突破性”地位，用于治疗三种B细胞恶性肿瘤：复发或难治性套细胞淋巴瘤、带有17p染色体缺失的慢性淋巴性白血病及华氏巨球蛋白血症。2016年3月，FDA 同意扩大Ibrutinib适应症，批准其用于慢性淋巴细胞白血病(CLL)成年初治患者。紧随其后，欧盟发布喜讯，同步批准Ibrutinib用于慢性淋巴细胞白血病成年初治患者。2017年8月，杨森公司的伊布替尼胶囊获CFDA批准上市， Ibrutinib在中国的上市为中国的CLL患者带来新的希望，改变了我国出现耐药和复发的患者面临不良预后和无药可用的局面。

Idelalisib(艾德拉尼)

Idelalisib是首个上市的口服、选择性的磷酸肌醇3-激酶delta (Phosphatidylinositol 3 kinasedelta)抑制剂，PI3K通路的活化对CLL细胞和其他低度恶性B细胞淋巴瘤生存与活化至关重要。2014年7月23日，美国FDA批准了吉利德科学的Idelalisib(商品名：Zydelig)的三个适应症：和利妥昔单抗联合用药以治疗复发的慢性淋巴细胞白血病(CLL)、作为单药治疗复发性滤泡B细胞非霍奇金淋巴瘤(FL)和复发性小淋巴细胞淋巴瘤(SLL)，但其上市时就携带有4项黑框警告，提示存在包括致命性肝脏问题在内的风险。2016年3月，在临床研究中出现感染相关死亡等严重不良事件，而先后遭到EMA和FDA的警告和调查。Gilead随后宣布暂停了Zydelig的所有临床研究，表示不再寻求将Zydelig开发成血液肿瘤的一线疗法。

Venetoclax

Venetoclax由艾伯维与基因泰克合作研发，是全球第一个上市的Bcl-2抑制剂，通过与Bcl-2结合，恢复肿瘤细胞的正常凋亡途径，从而发挥抗肿瘤的作用，2016年被FDA批准用于治疗17p缺失突变及既往至少接受过一种治疗的慢性淋巴细胞白血病(CLL)患者。据中国慢性淋巴白血病诊断和治疗指南介绍，对于17p缺失突变的患者，所有治疗方案疗效不佳，建议参加临床试验。Venetoclax的问世打破了17p缺失突变CLL患者几乎无药可医的局面，开创了CLL治疗的新时代。目前靶向Bcl-2药物有8个正处于临床阶段，3个已经终止，2个正进行临床申请，中国亚盛医药在为数不多的Bcl-2靶向药中已拥有两个产品进入临床。

处于临床阶段药物

随着对CLL发病机制的深入研究，越来越多的小分子靶向药物相继问世，CLL的治疗前景也发生了重大转变。目前，处于临床阶段的CLL治疗药物共有58个，其中化学药29个，生物药29个，中国1.1类新药11个。从正处于临床阶段的药物数量来看，化学药主要以靶向PI3K、BTK、CDK、Syk和Bcl-2为主，生物药以靶向CD19、CD37、CD20为主。

从数据来看，虽然吉利德的Idelalisib因为严重的不良反应而被打入冷宫，但是PI3K抑制剂的研发却依然如火如荼，处于临床阶段的PI3K(包括PI3Kδ、PI3Kγ、PI3Kβ等亚型)靶向药有8个，广州必贝特医药的BEBT-908(双替尼他)和上海璎黎药业的YY-20394均处于一期临床。CDK抑制剂是细胞周期调节剂，CDK激酶是癌症治疗的重要靶标之一，目前有三个CDK靶向药物正处临床，其中Dinaciclib的一项用于对比Ofatumumab在难治CLL患者中效果的三期临床已经完成，结果表明Dinaciclib显著延长了患者的无进展生存期。Syk是在B细胞内激活信号传输的关键作用靶点，目前有Entospletinib、Cerdulatinib及和记黄埔的HMPL-523处于临床，其中Cerdulatinib为Syk/JAK双抑制剂，一项用于治疗复发或难治性B细胞恶性肿瘤患者的2a期数据由Hamlin先生在国际恶性淋巴瘤大会上的口头报告披露，大会提供的中期结果证明了Cerdulatinib对复发或难治性B细胞恶性肿瘤患者的临床活性。

在生物药方面，已上市药物大部分靶向CD20，而目前临床药物以靶向CD19和CD37的数量最多。CD19是一种B细胞特异抗原，介导B细胞下游信号的传导，它几乎仅特异性的表达于B细胞上，而在CD20下调时，CD19仍维持表达。CD19靶向药研发的火热局面，很大程度受益于诺华的CAR-T疗法Tisagenlecleucel的成功上市，CAR-T疗法的成功让癌症的不可治愈成为过去，是癌症治疗届的重大突破，意味着癌症治疗的里程碑式发展。

CAR-T疗法作用机制，图片来自Nature

CAR-T良好的临床实验结果给正处于研究中的CAR-T疗法药物打了一剂强心针，目前靶向CD19的药物有6个处于临床阶段，其中5个为CAR-T疗法，仅有MOR-208为CD19特异性的人源化单克隆抗体，作用是增强抗体依赖性的细胞毒作用。上海恒润达生生物科技的CD19-CART已于2017年12月向中国食品药品监督管理局(CFDA)药品审评中心递交了该药的新药临床试验(IND)申请。

CD37是一个重度糖化的跨膜蛋白，表达于B细胞的各个阶段，也表达于CLL、Burkitt淋巴瘤以及MCL和FL中。最早的关于CD37抗体的研发在20年前，不过直到近期产生了小调节子免疫药物研发(Small modular immunopharmaceutical，SMIP)后，才使得CD37的研发再度重视。CD37-SMIP是一个同源二聚蛋白，由CD37可变区(VL和VH)和IgG1效应区构成的，这和传统的单克隆抗体不同，体内的半衰期也较长。目前有5个药物处于临床阶段，4个已进入临床二期，主要是与其他药物联合应用以发挥治疗作用。

以CD20为靶点的单克隆抗体已有3个产品上市，商业上的成功使得CD20单抗的研发一直热度不降，尽管面临生物仿制药的冲击，利妥昔单抗可以继续保持强劲的销售势头，有望在2020年依然排在全球药物销量前20名，同时阿托珠单抗有望达到17亿美金的峰值销售额。目前处于有望治疗CLL的单一靶向CD20药物有4个处于临床状态，同时靶向CD20和CD3的有2个，其中北京天广实生物开发的重组人源化单抗MIL62已于2016年11月获得临床批件。

综合现阶段临床药物作用靶点来看，不论是首秀惊艳CD19靶向CAR-T疗法还是首款药物上市即遭毒副反应过大而折戟的PI3K抑制剂，均有超过5家企业布局相应管线，其他临床阶段的小分子药物和抗克隆抗体抗体，现研靶点均超过十种，CLL治疗市场竞争激烈可见一斑。