前沿｜儿童炎症性肠病治疗现状和进展

炎症性肠病（inflammatory bowel disease，IBD）是一种病因不明的易发生于具有基因易感性人群的由肠道微生物或抗原引起过度免疫应答的多因素肠道黏膜和相关淋巴组织持续不可控炎症的一种反应性疾病。

目前IBD呈现低龄化趋势，儿童IBD患者占IBD患者总人数的20%～25%，这其中又有80%的儿童和青少年IBD患者处于10～18岁这个年龄阶段，10岁以下的IBD患儿大约占患者总数的10%。

由于儿童处于快速生长发育时期，在IBD的各个方面都与成人有明显区别：

（1）IBD患儿存在生长发育障碍；

（2）由于儿童心理发育欠成熟，相较于成年人更容易出现心理社会问题；

（3）IBD患儿发病初的临床表现极其不典型，即使内镜下表现有时也不典型。例如：成人溃疡性结肠炎（ulcerative colitis，UC）一般累及直肠，而儿童可只累及结肠，不累及直肠，表现为全结肠型或近全结肠型。所以在儿童诊断出IBD时往往已经累及比较广泛的肠段；

（4）考虑到IBD患儿的各个器官功能都还不成熟，在用药治疗的时候要特别注意药物的不良反应；

（5）就目前的医疗水平来说，IBD是一种终身疾病，无法完全治愈，需要终身治疗，所以IBD患儿除了进行现阶段的治疗外，还要考虑到从儿童到成人治疗过渡的问题；

（6）儿童更容易受到环境影响，例如：IBD患儿较成人更容易受到艰难梭菌的感染，从而加重肠道症状。

由于IBD的病因不明，目前还没有治愈的方法，临床上常使用营养疗法、糖皮质激素、免疫抑制剂以及生物制剂等药物疗法来缓解临床症状，近年来尤以营养疗法和生物制剂在缓解IBD患儿临床症状上效果显著。

营养治疗

营养因素既是IBD诱发因素的一部分，也是一种主要治疗方向。随着生活水平的提高我国现在的饮食习惯逐渐近似西方的高糖高脂饮食，这是克罗恩病（Crohn′s disease，CD）的一个危险因素，因为高糖高脂的食物可以使肠道发生生态失衡和黏膜通透性增加，从而诱发炎症。

1 营养治疗的必要性

营养治疗是一种临床上广泛应用的缓解IBD尤其是CD临床症状的方法。这种疗法可以减少免疫抑制剂的使用，促进儿童生长，是针对IBD其中一个诱因—环境因素来进行预防治疗的。对于IBD患者来说，营养不良和某种营养物质缺乏的状况很常见，出现营养不良的原因有很多：（1）长期慢性炎症和疾病反复发作使能量消耗增加，并且肠道功能的紊乱使热量摄入减少；（2）药物治疗和手术治疗会在很大程度上影响营养物质的消化和吸收；（3）炎症肠段释放的促炎因子也会直接抑制营养物质的吸收。所以进行营养治疗对于疾病的治疗是必要的。

2 营养治疗的方法

除了肠内营养禁忌或不耐受、严重营养不良和处于炎症急性期的患者应用肠外营养外，一般都应用肠内营养，主要包括三种饮食形式：多聚物、半要素和要素饮食。食物结构包含：改良的碳水化合物组分，半素食主义膳食，低发酵的寡糖、单糖、二糖和多元醇。肠内营养所给予的营养物质（如TGF-β）可下调黏膜促炎因子，从而使病情得以缓解。在症状缓解期，酒精和含硫食物会对疾病的进程产生负面作用。硫主要来源于高蛋白饮食中的含硫氨基酸，这些食物包括红肉类、鸡蛋、奶制品、豆类，限制红肉等高蛋白的摄入量可以延长缓解期。由于可缺乏的元素种类繁多，每例患儿的营养素缺乏情况不尽相同，所以没有一个普遍适用的共同膳食标准，需要针对每例患儿自身的疾病病程，已经实施的药物治疗种类和是否进行过手术以及手术切除的部位来制定个性化的营养治疗方案。

3 营养治疗的疗效评价

对于CD患者来说，全肠内营养的治疗效果可以等同于激素，而从内镜和组织学上分析，在促进黏膜愈合方面，全肠内营养明显比激素更有效，有潜力完全替代激素等一些免疫抑制剂。另外，IBD患者本来就存在多种营养物质缺乏，而儿童正处于生长发育阶段，对各类营养素需求大，相较成人来说营养素的缺乏更加严重，其中尤以维生素D的缺乏为主，而维生素D除了有维持骨代谢的功能外，还可以调节免疫系统，它们的缺乏会增加IBD的易患性。研究发现在有维生素D缺乏的IBD患者中，补充维生素D者相较于不补充者，需要手术的可能性降低，且高血清水平的25（OH）D可以有效的降低CD的发病率。对于伴有维生素D缺乏的患病6个月IBD患儿，单一口服高剂量维生素D3也可以缓解病情，而且安全性好。

营养治疗不仅可以治疗IBD，减轻临床症状，并维持缓解期，甚至还可以预防IBD的发生。与药物治疗相比，这是一种非侵入性的、提前预防的、低不良反应的治疗方法，尤其在儿童IBD的治疗中更是必不可少的一部分。进一步的研究就是如何进行排除性饮食，我们根据每个患者自身的病情排除掉可能诱发疾病复发的食物，制定个性的膳食方案，通过合理饮食的方式控制疾病。

生物制剂治疗

抗肿瘤坏死因子α（anti-tumor necrotic factor α，anti-TNF-α）即生物制剂在促进黏膜愈合和低不良反应等方面都强于免疫调节剂。而且anti-TNF-α治疗可以改善患者营养状态和身体组成，提高肌肉参数，同时对脂肪参数无影响，同时可以与营养治疗相互配合。

1 生物制剂的机制

TNF-α是一种由活化巨噬细胞、单核细胞、T细胞分泌的促炎细胞因子。TNF-α蛋白质含量的增加和mRNA表达与IBD的发生和发展有密切的关系。TNF-α在人类肠道中有两种存在形式：跨膜TNF（mTNF）和可溶性TNF（sTNF）。mTNF通常在CD14＋巨噬细胞的表面和T细胞的TNF-R2靶点表达，而sTNF由几种免疫细胞分泌来作为信号分子。在炎症性肠病中，高水平的mTNF和sTNF会在肠道炎症中起到各种促炎的功能，如血管生成、潘氏细胞死亡、肌成纤维细胞产生基质金属蛋白酶及肠道上皮细胞屏障功能的破坏等。Anti-TNF-α正是通过阻断TNF-α的各种肠道促炎作用，来减轻IBD患者的肠道炎症反应，从而达到缓解临床症状的目的。

2 生物制剂的应用特点

生物制剂治疗IBD效果显著，但是在应用当中有如下特点，需要临床使用时特别注意。

（1）药物抗体的产生

有20%～40%的患者，初次使用TNF-α抑制剂没有临床效果，高达40%的患者虽然初次使用的时候获得了效果，但是随着使用时间的增加，药效会很快减弱直至消失。这是由于血液中产生了anti-TNF的抗体，导致药物清除率增加。目前应对药物失效的方法有三种：①改用另一种不同族的anti-TNF制剂。对于anti-TNF抗体滴度较高的IBD患者，改用另一种不同族的anti-TNF制剂比单纯增加药物剂量更有效，作用时间更长（在同一族内更换药物的效果不如在不同族内更换）。

在更换药物后，应用第二种anti-TNF制剂治疗的成功率与第一种anti-TNF制剂失败的原因有关，Gisbert等研究表明使第二种anti-TNF制剂治疗成功率最高的第一种anti-TNF制剂失败的原因是药物不耐受（症状缓解率为61%），其成功率高于第一种药物的第二阶段治疗失败（45%）和第一阶段失败（30%）。②增加原anti-TNF制剂的剂量。对于anti-TNF抗体滴度较低或者无anti-TNF抗体的IBD患者，增加剂量优于更换anti-TNF制剂。③增加用药频率。应用anti-TNF制剂时，对于初次有效，第二阶段无反应的IBD患者，除了可以增加药物剂量以外，增加使用频率也同样有效，根据Wolf等研究发现将用药频率增加到1周1次，这对第二阶段用药无反应的患者有很好的临床效果。

抗体的出现有时可以是暂时的、短期的，只有抗体持续高水平的存在，才会导致anti-TNF制剂的无效化。以英夫利昔为例，根据Vande等研究发现在开始治疗的14周后，英夫利昔的血药水平会达到低谷，此时有抗体形成的风险。我们应该在应用英夫利昔14周后检查其血药水平，如果检查不到或者水平低下，则可能表明持续性的抗体已经产生，就需要停止英夫利昔的治疗，更换药物。

对生物制剂总体来说，血药浓度的测定通常在第2疗程之前（首次用药8周后），但是对于已经产生药物抗体的患者来说，由于药物的清除速率较快，在加大药物剂量进行治疗的时候，就应该同时进行血药浓度的检测，以便第一时间观察到血药浓度的降低。有报道称免疫抑制剂和生物制剂英夫利昔合用时会抑制抗英夫利昔抗体的产生，提高其血药浓度，提高英夫利昔的临床效果，同时一些免疫抑制剂与生物制剂合用可以在达到相同疗效的前提下有效降低免疫调节剂的用量，有利于减少长期使用免疫调节剂带来的不良反应，但是二者联合用药时的最佳剂量搭配仍需要进一步的临床研究来明确。

（2）停药后易复发

Kennedy等研究显示，对于anti-TNF治疗有效的患者，在停用12个月以后，疾病复发率如下：CD患者复发率为39%，UC的复发率为35%。而在此时使用anti-TNF治疗的成功率如下：CD患者为88%，UC患者为76%。虽然anti-TNF的临床效果极好，但是停用后的复发率很高。

3 生物制剂的不良反应

虽然生物制剂在临床上已经得到广泛的应用，但是在应用时存在的诸多问题。据报道，IBD患者中存在维生素D缺乏的有93%，而且维生素D的缺乏，相较未经生物制剂治疗的IBD患者，更普遍的存在于经过生物制剂治疗的患者。维生素D缺乏与抗核抗体预处理阳性有关，并且二者都是anti-TNF治疗失败和不良反应出现的危险因素。因此在启动生物制剂治疗之前应该针对这些指标进行检查。抗核抗体阳性的IBD患者会有很高的anti-TNF制剂抗体形成倾向。如果要启动anti-TNF治疗，在启动之前需要检测血中维生素D的水平，水平降低的话要及时补充，这样可以缓解临床症状，降低疾病活动性及手术干预率。皮肤病也是一种较为常见的不良反应，根据Cleynen等的研究发现在使用了anti-TNF治疗的IBD患者中，有29%出现了皮肤病变。这些病变好发于皮肤弯曲处、生殖器和头皮上，多呈牛皮癣样。虽然在anti-TNF治疗过程中皮肤病变比较常见，但是并不需要终止anti-TNF治疗，只需要密切关注用药期间是否有皮肤病发生，然后及时启动正规的皮肤病治疗方案即可。

以生物制剂为主的药物治疗是缓解IBD主要方法，一些新研发的生物制剂也越来越多，如戈利木单抗（golimumab）已经通过了二期试验，被证明对于中重度的UC也有很好的治疗效果；维多珠单抗（vedolizumab）可以特异性的结合α4β7整合素，可以在抑制其从血管到肠道黏膜的转运和表达的同时，还不影响其他炎症和免疫过程。对于激素依赖和激素应用后复发的患者，维多珠单抗是一线药物。

结语

目前营养疗法和生物制剂是临床治疗IBD的主要方法，已经取得了很好的临床效果，优点显著：营养疗法成本低，不良反应小；生物制剂是用于IBD临床症状的缓解的最佳药物，可以降低疾病活动性及手术干预率。但是对于营养疗法来说，个体差异的存在使得每例患者的治疗方案都不相同，如何制定最恰当的营养治疗方案，还需要进一步的临床研究；而对于生物制剂而言，尽管临床疗效显著，但其还具有复发率高，不良反应较大，易产生抗药性等问题，生物制剂未来的研究方向是根据不同IBD患者的不同病理炎症途径来使用相应途径的生物制剂，以求达到最佳临床效果。国际儿科学杂志, 2017,44（04）： 241-244.