病例分析室 | NO.19 I期子宫内膜样癌辅助治疗病例分享
作者：李志刚
单位：广东省人民医院 妇科
病例介绍
49岁，女性。因“经期延长9个月”入院，B超提示宫腔异常回声，大小约3.3*1.6cm。于2019年01月24日，在某县级市医院接受宫腔镜检查，术中见宫腔形态规则，双侧输卵管开口正常，子宫内膜厚约1.0cm，宫腔前壁见一赘生物大约4*3*3cm，质脆，见粗大血管，行宫腔赘生物电切术加诊刮术。术后病理提示（宫腔）恶性肿瘤，倾向于子宫内膜腺癌。2019年01月29日，盆腔MR平扫加增强：子宫内膜稍增厚，宫腔内信号异常病变符合子宫内膜癌病变，宫颈区多发小纳氏囊肿，盆腔少量积液。
转入某上级医院。于2019年2月14日，行腹腔镜下全子宫+双附件切除+盆腔淋巴结切除+腹主动脉旁淋巴结切除术。
大体标本：子宫体大小为10*8.5*3.5cm，前壁已切开，宫颈管长4cm，外口直径4cm，外口光滑；宫腔深5.5cm，子宫内膜灰红厚0.2-0.5cm，宫底内膜增厚，水肿，见息肉状肿物2个，大小为1*1*1cm和1.5*1*1cm。
术后病理：（腹腔冲洗液）未见癌细胞，（子宫）低分化子宫内膜样腺癌。肿瘤浸润至宫底浅肌层（＜1/2肌层），未突破浆膜层。癌未累及宫颈管、宫颈、双侧宫旁。未见明确脉管癌栓。
（双侧髂内/髂外/髂总/闭孔/腹股沟深淋巴结）共查见淋巴结16枚，均未见癌转移（0/16）；（腹主动脉旁/骶前淋巴结）共查见淋巴结5枚，均未见癌转移（0/5）。
免疫组化：ER（2+）、PR（3+）、P53（+）、CK（+）、VIM（-）、CD10（-）、Ki67（80%）、CK7（+）、CK8（+）与CK5/6（-）。
诊断：子宫内膜样腺癌，FIGOⅠa期/G3（低分化）/LVSI（阴性）
知识点一
不同的指南，对子宫内膜癌病人术后患者的分层风险不尽相同，处理大同小异，而参考的文献如出一撤。现将主要指南的建议整理如下，并提出了我个人看法。
欧洲医学肿瘤学会（ESMO）-欧洲妇科肿瘤协会（ESGO）-欧洲放射治疗及肿瘤学会（ESTRO）有关子宫内膜癌的诊断、治疗和随访的会议共识--2015
大多数子宫内膜癌患者复发风险低，单纯接受手术足矣。根据临床病理预后因素，明确危险人群，从而确认有可能从辅助治疗中获益的复发高风险患者。因此，考虑辅助治疗之前，先要明确危险因素的定义。
危险人群的定义应该既要有预测预后的价值，又有作为辅助治疗适应症的重要性。明确界定的临床病理预后因素包括：年龄、FIGO分期、肌层浸润深度、肿瘤分化程度、肿瘤类型（子宫内膜样还是浆液性和透明细胞）和LVSI。与ESMO的风险分组相比较，已经认识到中危组（IA期3级或IB期1–2级）中，LVSI和肿瘤分级3级对预后的不良影响。本共识的分类中，对低危、中危和高危，进行新的细分，这与许多临床试验中所用的风险分类是不尽相同的。
既往低危的子宫内膜癌是指子宫内膜样腺癌FIGO分期I期、1级合并浅肌层浸润或2级不合并肌层浸润，而高危是指I期、3级并深肌层浸润，而其他分化程度的分级和浸润的组合则定义为中危。在这样的背景下，设计了评估对中危子宫内膜癌实施放疗作用的大型研究（PORTEC-1，GOG99，ASTEC/EN5），根据研究结果以及随后的meta分析，提出了低危、中危和高中危改良分类。
观察性研究已报道，肿瘤大小和几种分子因子（如TP53，L1CAM）等因素，可能具有预后价值，但由于仍在探索之中，目前尚未用于临床，没有纳入到本共识的风险分类当中。由共识小组，确认有可能从辅助治疗中获益的复发高危患者的风险分组，包括低危、中危、高中危、高危等，以指导使用辅助治疗。
本共识风险分类中，高-中危子宫内膜癌是指1–2级肿瘤并深肌层浸润（≥50%），明确的（相当多的，非局灶的）LVSI，以及3级肿瘤并肌层浸润< 50%，无论有无LVSI的患者。
辅助治疗建议：
第一，已行淋巴结手术分期（surgical nodal staging），淋巴结阴性：为减少阴道复发，建议辅助性的近距离放疗（证据等级：III；推荐强度：B）；无辅助治疗，也是一种选择（证据等级：III，推荐强度：C）共识：100%同意（37票）。
第二，未行淋巴结手术分期（surgical nodal staging）：LVSI明确阳性，建议辅助性EBRT以减少盆腔复发（证据等级：III；推荐强度：B）；3级与LVSI阴性者，仅建议辅助性近距离放射治疗以减少阴道复发（证据等级：III；推荐强度：B）共识：100%同意（37票）。
第三，全身治疗获益不确定；鼓励参与临床研究（证据等级：III；推荐强度：C）共识：94.6%（35票）同意，5.4%（2票）弃权（37人投票）
2014年，ESMO决定采用共识会议的方式，更新子宫内膜癌的临床建议。共识小组由40名顶尖子宫内膜癌的管理专家组成，包括来自欧洲放射治疗与肿瘤学会（ESTRO）、欧洲妇科肿瘤协会（ESGO）和欧洲内科肿瘤学会（ESMO）的代表。共识会议前，由专家组确定的相关文献资料均提前进行评估。在会议上，专家组对每一个问题提出建议，并达成共识。以投票的方式，表示同意，弃权等，40名专家，37名参加投票，另3名为会议主席，不投票。
由此可见，ESMO指南，可不是可有可无，随便可以忽略的存在，包括所制定的宫颈癌指南，可借鉴之处不少的。
知识点二
子宫内膜癌手术后放射治疗的作用：美国放射肿瘤学会（ASTRO）循证指南--2014
中危子宫内膜癌患者相比于低危患者，阴道复发风险更高，更有可能从阴道断端近距离放疗中获益。采用不同的定义对中危子宫内膜癌进行分类，但通常包括，伴有譬如深肌层浸润、更高级别、LVSI和/或年纪大等危险因素的I或II期病变。子宫内膜癌术后放疗（PORTEC）和妇科肿瘤学组（GOG）的研究纳入了“中危”患者，并对这些患者中复发风险更高的亚组进行定义，称为“高-中危”。
在以下患者中，阴道断端近距离放疗和盆腔放疗对预防阴道复发同样有效：（1）肿瘤分化程度1或2级癌伴肌层浸润≥50%；或（2）3级肿瘤伴肌层浸润<50%（证据等级：强烈建议，中等质量证据）。对存在这些危险因素的患者，阴道断端近距离放疗比盆腔放疗更好，尤其是对那些已经接受全面淋巴结评估的患者（证据等级：强烈建议，低质量证据）。
知识点三
NCCN宫体肿瘤 V3.2019
NCCN指南，对危险因素的定义，似乎总在微调之中，最新版的指南潜在的危险因素包括：≥60岁、浸润深度和/或LVSI（注意：没有提及肿瘤大小）。分期手术之后的FIGO为I期的子宫内膜癌的辅助治疗如下表。
VBT是指阴道近距离放疗，RT指放疗，EBRT指外照射放疗相较于以前，I期子宫内膜样癌术后辅助治疗的描述，简明扼要多了。如果不是很想刨根问底，拿来套套，似乎本例病人的处理，不是很难找到照本宣科的答案。只可惜，大家依然视NCCN更具权威性的今天，NCCN却没有给出合乎咱们胃口的答案，化疗，因为，专家组成员认定无可靠的证据。
知识点四
FIGO癌症报告2018--子宫体癌
辅助放疗不推荐使用于低危患者，而有指征用于高危患者。特别是肿瘤分化1–2级肿瘤且肌层浸润不超过50%的患者，或者只有单一危险因素的患者，不推荐辅助放疗。对于存在高/中危险因素（至少2个危险因素：年龄>60岁、深肌层浸润、组织学3级、浆液性或透明细胞组织学类型、LVSI）的患者，单独阴道近距离放疗优于EBRT，有极好的阴道控制率，而不影响生活质量。在与高危因素（3级和深肌层浸润和/或LVSI、不良组织学类型、不利良分子因素)的Ⅰ-Ⅱ期患者中，盆腔EBRT仍然是标准治疗。
分析
由以上国际指南不难看出，在I期子宫内膜癌辅助治疗中基本上不考虑化疗。那么，这类病人能用化疗吗？不是很多人都在用吗？依据何在？
依据倒不是很难找的，只是化疗已然不是主流。近邻日本，JGOG的指南就推荐化疗，而且，还详细列出非常具体的药物。没有RCT之前，他们就这么做。指南中明确地说，不同于国际上其他机构的指南，在日本子宫内膜癌的辅助疗法是以化疗为主。指南中还说，NCCN、ESMO以及韩国等指南，都是以补充放疗为主导。中国的指南却未入其法眼，可能是我们的指南没有英文版吧，他们读不懂中文。
本例若落在日本人之手，就是化疗了。但，他们的化疗是选用经过验证有效的药物，而不是无所顾忌的选择。
个人认为，在这种本来就存在诸多争议的情形，真的选用化疗，不宜用那些来历不明的方案。选用化疗药物，不可能不是不需要点知识储备的。只是在理论层面包装得跟仙女一般的药物，或许，都没有怎么经过严格的验证，却早已在大江南北，遍地开花，用得不亦乐乎，这总不是理性的现象。
此外，一些传统与经验性的做派，不限于化疗还有手术等，在这个讲究证据的年代，是否也是需要采用科学方法验证一番，再推广应用会更好一些呢？其实，对这些做法，若较个真，溯本求源，说不定还是西人之原创而后弃之，国人还在自我陶醉般视为瑰宝而已。
热衷手术，不分青红皂白就把化疗当作包治百病的灵丹妙药，视放疗为洪水猛兽，真的是对病人好吗？该问题值得思考。
本例患者是与群主私底下交流的医生朋友的熟人。病人术后，已化疗三周期（或称为疗程），并遭遇比较严重的骨髓抑制，还被建议去加放疗。
如上所述，缘何化疗在日本与意大利人的RCT中找到了证据，也不失为与国际接轨吧。但化疗后，还要加放疗，群主也就不知道该说些什么了。
GOG249、GOG258与PORTEC-3等研究结果陆续发表，对I、II期子宫内膜癌辅助化疗的作用，似乎逐渐明朗的今日，日本人的指南会转向以辅助放疗为主吗？
众所周知，全世界基本上都在一边倒地支持HPV疫苗，WHO信心满满地正借助宫颈癌的一、二级预防对宫颈癌“喊打喊杀、斩尽杀绝”的当下，日本对HPV疫苗的态度却是暧昧如故。借此角度观察，冥冥之中，对子宫内膜癌辅助化疗在日本的应用，似乎已经有了答案，毕竟日本人真的是自己就辅助化疗做了RCT。
"