陈根：癌症之放疗，老技术新发展
文/陈根
尽管现代医学的进步带来了肿瘤治疗的多样化选择，但在没有硝烟的抗癌战场上，手术、放疗、化疗依然是国内外治疗肿瘤的三把利剑。世界卫生组织早前的数据显示，在45%可以治愈的恶性肿瘤里，外科治疗占22%，放射治疗占18%，化学治疗则占5%。
然而，放射治疗作为治疗癌症的重要方式之一，人们对放射肿瘤学领域却仍知之甚少——不少人至今对放疗的理解还停留在其所产生的副作用上，以至于谈放疗色变。殊不知在放疗诞生的几十年里，放疗技术也经历了全然的更新，并为癌症治疗做出了越来越多的贡献。
近日，《柳叶刀》的重磅综述中就讨论了放疗技术和成像技术的进展，以及系统治疗和手术技术进展的相互作用。按图索骥，老技术还将为癌症治疗带来新发展。
放射治疗之诞生
伦琴发现X射线是放疗技术发展的开始。
1895年的某个夜晚，伦琴像往常一样，照例啃了几口面包，径直回到实验室工作。他的妻子打包了一些食物，打算给丈夫送到实验室去。等她到了实验室，伦琴却让她帮忙举起荧光屏，以测出某种未知射线的射程。当妻子照做时，荧光屏上却意外显示出妻子手指骨骼的影像。
这种未知的射线就是鼎鼎大名的X射线。X射线可以穿透人体，显示出患者的骨骼结构。伦琴当时也许并没有想到，百年之后的二十一世纪，人类正遭受癌症的严重威胁，而抗击肿瘤的三大支柱之一，就是以X射线为主的放射治疗。
人们对于放射治疗的最初探寻，经历了长期的摸索阶段。早在1898年，居里夫妇就发现了镭，一开始他们并不了解这种元素对于组织的杀伤作用，居里夫人曾将镭的样品放在手上和口袋中，并因此最终导致罹患白血病而献出了生命。
并且，医学上最开始将镭用于肿瘤治疗时，仅能用于浅表部位，也就是所谓的“贴敷”治疗。在这种治疗方式下，镭的缺点显而易见，作为一种近距离放疗方式，它的适用范围受到极大的限制——提高治疗剂量难度大、使用效果差，在那个时候，能被镭疗治好几乎是一种天赐的运气。
同时，由于镭能放射出α和γ两种射线，并生成放射性气体氡，对于医护人员的身体造成极大伤害。因此，20世纪后半叶之后，镭疗就逐渐退出了历史舞台。在镭疗之后，放疗领域还使用过钴-60机。但与镭一样，废弃的钴-60放射源很难进行处理，导致辐射风险增加，防护问题依然不能得到解决。
随着技术的进展，人们认识到通过医用直线加速器产生X射线，似乎是放疗领域中最为行之有效的方法，然而要将所需的X射线能量“制造”出来，并对其加以控制用于肿瘤治疗，还需要众多组件的协调配合。正如那句老话“罗马不是一天建成的”，放疗领域的技术变革更需要时间和经验的积累。
在这样的背景下，1937年，美国物理学家Russell H. Varian和他的弟弟Sigurd F. Varian发明了速调管，其可以周期性地调制电子速度，来实现准确的振荡和放大。Varian兄弟地将其应用扩展到了医疗领域，为医用直线加速器提供了完美的微波功率源，成为放疗发展史的一个里程碑。
正是基于Varian兄弟的工作，1957年，斯坦福大学放射学家Henry Kaplan才成功完成了世界上首例基于直线加速器的肿瘤放射治疗。患者名叫Gordon Isaacs，是个2岁的男孩，因患有视网膜母细胞瘤及肿瘤扩散，导致右眼被摘除，同时左眼也有一个局部病灶。
为了保存孩子仅剩的视力，Hentry Kaplan使用了加速器进行治疗，幸运的是治疗结果非常成功，Gordon左眼的视力不久后就恢复了正常。至今，这个当初罹患癌症的男孩仍然生活在美国加州，让人们感叹于医疗技术的伟大。自此，放疗也正式进入现代医学的领域，为颠覆地变革了癌症治疗。
放射治疗之变革
实际上，自从伦琴发现X射线以来，在过去的125年里，没有任何其他医学领域像放射治疗这样，取得了如此显著的发展。近几十年来，随着计算机技术的迅猛推广，放射治疗技术也不断迎来变革。
放疗的原理很简单，就是高能射线使细胞DNA电离损伤，细胞无法分裂，肿瘤细胞消亡。然而，虽然高剂量的放射线照射能破坏癌细胞，但却无法避免对治疗区域附近的健康细胞和组织造成伤害，这就是放疗造成副作用的原因所在。
因此，减少正常组织损伤，精准放疗就成为放疗技术发展的重要趋势。事实上，放疗技术的进步也是围绕精准放疗展开的。放疗手段从二维传统放疗（普放），到三维适形放疗，又从调强放疗，再到影像引导放疗，这就是放疗技术逐步走向精准放疗的技术发展过程。
其中，诊断成像、治疗计划和治疗实施方面的改进，使对病变组织的治疗更加精确的同时避开健康组织，这扩大了治疗窗口。CT成像的使用则提高了精确度。此外，三维适形放疗的发展，有助于评估放疗对肿瘤和器官的损伤风险，了解放疗剂量和毒性之间的关系。
而调强放疗和图像引导放疗的使用，则显著降低了治疗相关的毒性，真正改善了长期预后——调强放射治疗的出现，让放射治疗的剂量雕刻更加精准化；图像引导放射治疗的出现，则是让放射治疗的靶点定位更加精准化。
具体来说，传统上，当使用外照射放射治疗时，首先要考虑到肿瘤的位置和周围的正常组织结构来确定放射治疗技术，然后选择要使用的射束的方向、能量和数量以保障靶体积最佳覆盖照射同时相邻正常组织结构受照射最少。
这种方法的剂量分布是通过改变射野的大小或权重，添加射野挡块或添加其他诸如组织补偿器之类的装置（如楔形板等）重新分布能量来保护正常组织结构。这就是所谓的正向治疗计划。
然而，近年来，利用计算机技术和设备工程的进步，研究成功开发出了更加智能的逆向治疗计划。在逆向治疗计划中，放射肿瘤医师在制定治疗方案时要首先设置靶组织及正常器官的剂量参数。每个勾画对象都有优先权或等级顺序。计算机程序可以不断优化放射治疗计划以达到预期目标。
考虑多种可能性并评估许多迭代次数。这种评估通过使用剂量一体积直方图分析来优化，其可以将正常危及组织器官所受辐射剂量进行量化。只有在找到可接受的放射剂量分布后，才能最终确定使用哪一种技术。
强调放射治疗正是逆向治疗计划的一种方式，强调放射治疗可以通过一步一拍（静态MRT）或滑动窗口技术（动态MRT）来实现。在静态调强方法中，在多叶光栅调整其正确的形状时，加速器停止出束，而在后一种方法中，MLC调整过程中加速器持续出束。
强调治疗计划高度适用于危及器官的最佳保留，特别是凹形靶区的覆盖。其可以将X线剂量在三维空间上精确雕刻出肿瘤的形状，从而能大大减少正常组织的受照剂量，改进患者疗效。
从计划阶段转向治疗需要精确地实施所选择的治疗技术，图像引导放射治疗就是放射治疗期间使用实时成像进行治疗定位的技术。从图像引导放射收集的信息可以用来修改治疗计划。在典型的6周治疗过程中，肿瘤体积、患者解剖结构和患者体位的改变会显著影响靶目标和危及器官的位置和体积。
因此，图像引导可以帮助识别患者治疗时的那些变化。这可能导致重新做计划，重新模拟定位，或两者都需要。这个过程称为自适应放射治疗，是指根据解剖变化调整放射治疗。图像引导放射治疗结合自适应放射治疗联合使用，可使剂量加至靶目标，同时保护了危及器官。
放疗走向联合未来
放疗技术发展几十年，像是弹指一挥间，却又给癌症治疗带来深刻变革。不可否认，至今，人们对放射肿瘤学领域却仍知之甚少，不少人对放疗的理解还停留在其所产生的副作用上，以至于谈放疗色变。
无疑，副作用控制在放疗中起着非常大的影响。其中，放疗的副作用大概可以分成两种类型：急性和长期。急性反应主要是在放疗过程中的炎症反应，包括短期的恶心、脱发、疲劳等，一旦放疗结束，它们就消失了。
放疗的长期副作用与急性反应则是完全不同的东西。组织变化非常缓慢，比如纤维化，有的患者纤维化程度很小，有的患者纤维化程度很严重。最坏的情况就是组织坏死。
但放射治疗依然稳坐癌症治疗主要手段的座椅，所有癌症患者中，大约60-70%的患者会在治疗过程中接受放射治疗。究其原因，除了效果不错外，相比手术来说，放疗的副作用实则更小。因为它仅仅是一个局部治疗，是用射线这把无形的刀把肿瘤“切”掉，没有切口，也不损伤器官。
并且，系统治疗的发展改变了放疗的作用，缩小了放疗靶区，降低了放疗的短期和长期潜在副作用。随着多模式治疗的增加，许多癌症患者的预后已经改善。比如，免疫治疗和靶向治疗极大地改善了患者的预后。研究表明，放射治疗可能刺激或增强对免疫检查点抑制剂的反应，因此放疗与免疫治疗联合治疗有一定前景。
在冷肿瘤中，如PD-L1阴性非小细胞肺癌、微卫星稳定的结肠直肠癌、胰腺癌等，放疗也能增加对检查点抑制剂反应。放疗具有免疫刺激和免疫抑制作用，机制包括肿瘤微环境的改变、细胞因子表达的改变、转录因子的上调、细胞死亡的诱导和抗原交叉提呈的促进等。
当前，放疗与免疫治疗的组合已经成为一个新兴领域，目前进行的临床前试验试图探索最佳剂量和分割以及潜在的作用机制。此外，靶向治疗的改进，特别是酪氨酸激酶抑制剂的发展等，也对治疗产生了积极影响。
肿瘤整形外科和现代放疗的发展则提高了肿瘤患者治疗后的美观性，改善了患者的功能结局，如部分乳腺癌患者得以保留乳房。对于头颈部癌症，机器人手术的开展使以前因潜在并发症而认为无法切除的肿瘤得到治疗。
正如近期《柳叶刀》综述所讨论的，放疗的进展有助于个性化放疗的发展，有助于器官保存，增加非肿瘤性疾病等新适应证，提高粒子治疗的应用，辅助免疫治疗。现代医学进步的最终目的在于如何把肿瘤消灭，但又最大程度地保护正常组织，让病人能够有质量地生存。
也就是说，在一个正确的时间、正确的位置给予其一个正确的剂量，将肿瘤消灭。未来几年，放射治疗的技术将继续进步，人们不必谈及放疗就色变，甚至谈及癌症，也能够以更加宽松的心态处之。