肿瘤治疗，怎么才算过度？

肿瘤“超纲”治疗并不少见，但绝非肆意妄为。在开展超适应症和超治疗指南的临床研究上应当严格监督、严格监控。完全照搬诊疗指南不足取，但超越指南必须有充分证据，不能凭感觉。

北京大学第三医院（下称北医三院）肿瘤内科主治医师张煜，公开质疑“肿瘤治疗存在黑幕”一事仍在持续发酵。4月27日，国家卫生健康委医政医管局局长焦雅辉表示，针对北医三院医生反映的问题，国家卫健委对其中涉及的患者诊疗过程，请国家癌症中心专家进行同行评议，认为治疗原则基本上符合规范。至于反映的基因测序和NK细胞治疗是否有不当利益交换，已请上海市卫健委进行调查，一旦发现违规现象，绝不护短。尽管调查结论已出，但公众心头仍有问题横亘：肿瘤治疗中的NK细胞治疗、基因测序等如何监管？在更多肿瘤治疗实践中，是否存在“超纲”治疗、违规行为？医生是否可以结合实际情况采取个性化治疗方案？其制定个性化治疗方案又必须遵循怎样的原则、履行怎样的程序？如何规范医生的诊疗行为？如何制定和落实肿瘤治疗规范的“红线”以避免违规行为？

争议肿瘤NK治疗

张煜的爆料文章让肿瘤NK治疗方案、NGS基因检测走入公众视线。NK治疗是免疫细胞疗法的一种，也是肿瘤治疗领域的热点研究方向，主要通过采血来采集病人体内的细胞，扩增、激活后再注射回患者体内，以求达到杀灭肿瘤细胞的效果。自2016年“魏则西事件”后，2016年5月，原国家卫计委已经叫停医疗机构在细胞免疫治疗方面的临床应用，仅允许进行临床研究，不得开展收费治疗。对于NK疗法，安徽医科大学附属第一医院乳腺外科主任医师裴静说，很多肿瘤病人在经过放化疗、靶向治疗等常规方法后，效果依然不理想，免疫治疗也是一种选择。“不过如果疗效不理想，患者和家属可能就会觉得医生另有目的，容易造成误解甚至引发矛盾。”辽宁省肿瘤医院副院长、胸外科主任刘宏旭说，“没有一个方法可以包打天下”，在没有充分循证依据的基础上，使用仍在试验阶段的新方法、新药物并不是绝对禁忌。由于研发投入较高，这些方案一般要更贵一些。事实上，医疗中存在一个“不可能三角”，即便宜、高效和优质三者不可兼得。所有医疗制度设计都是通过不同的组合达到不同的效果。清华大学医学院健康中国领导力研究中心主任周生来表示：“如果有一种新技术还没有大面积应用到临床，肯定不能纳入基本医保。假设患者要用，肯定要自费，而且费用还不低。这个时候要不要用，医生和患者要综合权衡。”据了解，现在世界上很多国家都在积极探索NK治疗，但在技术尚未成熟之前，我国只有国家指定的少数几个科研机构可以在不收费的前提下进行尝试，但必须与患者及家属充分沟通。“医生不能私自扩大尝试的范围。如果是患者主动咨询、要求，医生要坚守底线，科学阐释，分清利弊，不能诱导，更不能从中拿回扣。”周生来强调。对此，长期从事卫生法学研究的北京大学医学部医学伦理与法律学系副主任刘瑞爽表示认同。他说，目前同样属于免疫细胞疗法的“CAR-T”，已经按药物进行管理。在此之前，“CAR-T”疗法也曾因患者和医生对疗效有不同的认识引发争议。“未来NK也要参照执行”。不过记者发现，张煜文中提到的患者，为其提供NK医疗服务的上海嘉慷生物工程有限公司，其经营范围包括“生物科技技术领域内的技术开发、技术转让、技术咨询、技术服务”。而NK治疗属医疗服务，不是一般意义上的技术服务。刘瑞爽表示：“如果企业没有相应资质，且反复多次提供相关服务，涉嫌非法行医。”此外，NGS基因检测也是张煜质疑的焦点。NGS基因检测是目前最常用的基因检测手段之一，属于高通量测序技术。由于肿瘤是多基因疾病，基因变异在肿瘤的发生发展、治疗指导中的作用已被证明，因此，基因检测成为肿瘤患者常用诊疗工具。裴静表示，在临床上对癌症晚期病人进行NGS测序非常常见，也非常必要，因为晚期患者大都接受过多种治疗方法，耐药的可能性非常大，NGS测序可以更精准地制定方案，让患者少走一些弯路。“规避一些无效的药物，选择一些更敏感的药物。”尽管基因检测已成为临床上的常用方法，但目前尚未有针对临床二代测序的规范和指南。2020年8月，欧洲肿瘤医学学会发布全球首部转移性癌症患者二代测序指南，但其权威性和有效性尚待检验，是否符合中国肿瘤治疗的实际情况，也需充分论证。特别是当下，一些公司俨然成为开展NGS测序和细胞免疫疗法的“避风港”。这不免让一些患者疑惑，医生和公司之间是否有利益纠葛。多位受访专家表示，既然在临床实践中，NGS测序、细胞免疫疗法等手段确有效果，也有不少应用实例，那么就不该让其成为监管盲区。“到底能不能用，什么情况下能用，该怎么用，希望有关部门能详细说明，让患者和医生都能安心。”裴静表示。

过度治疗还是诊疗创新

张煜文章指向的肿瘤医生“超纲”治疗问题，同样引人关注。人们想要知道，在事后难以还原病患当时真实情况及病程进展过程等情况下，如何客观、准确评价医生诊疗行为是否科学。多位肿瘤临床治疗方面的权威专家均表示，肿瘤临床治疗中“超纲”治疗的情况并不少见，但绝非肆意妄为。

北京某高校肿瘤防治研究所的一位研究员说，“超纲”行为很多系患者及家属主动要求，他们也是寄希望于新药物或者一些较为前沿的方案，帮助患者争取最后的机会，或者提高最后的生存质量。“当然也不排除个别医生道德缺失或因专业知识欠缺，导致治疗方案出现偏差，但这不是主流。”

中国科学院院士、国家癌症中心主任赫捷表示，目前癌症患者个体差异是很明显的，治疗也很复杂。基于目前比较有限的医学证据所制定的诊疗共识、指南，甚至是标准，不太能跟得上医学的发展。医学的发展是一门探索的科学，很多标准包括国际上的惯例都是几年前的，目前情况又有了发展，因此现在获批的药品适应症或者写入指南的医疗方案很可能都是落后的，那么就应该基于较为充分的临床证据给患者一些超适应症，或者是超指南的治疗，也是为了探索诊疗效果。事实上，也有很多的药物超出了适应症以后确实有效。

在赫捷看来：“这些是临床治疗的创新，并不是过度治疗。”赫捷同时强调，在开展超适应症和超治疗指南的临床研究上，临床药理机构和伦理委员会应当严格监督、严格监控。裴静表示，指南并不能涵盖所有情况，而且往往有一定滞后性，甚至不同指南之间还有矛盾之处，如何解读指南，则受限于医生的学术素养和认知理解能力。“有些方案可能表面上看是超指南的，但恰恰是下一步指南要修订的内容。”

此外，医保报销政策的局限也是导致“超纲”治疗出现的原因之一。裴静解释说，目前各地医保报销政策和药品目录不同，一些被纳入指南的药物很可能还没有纳入当地医保药品名录，所以为了减轻病人负担，医生只能综合患者病情和经济状况等因素制定更适合的治疗方案。“医疗管理部门不光要考虑诊疗技术本身，还要考虑社会经济状况，各地医保支付能力等。尽管国家层面的规范性指南已经考虑到医保报销问题，但很难同时兼顾所有地区。建议对如何处理这些特殊情况给出原则性的指导说明，否则医生的选择只能受制于个人经验。”

事实上，肿瘤治疗存在很强的不确定性和复杂性。尤其是在治疗晚期恶性肿瘤时，这一情况更加凸显。刘宏旭认为，选择治疗方案的标准，首先是安全，其次是有效，第三是可行。对于一些相对简单的病例，主治医生一人就可以决定治疗方案。对于一些相对复杂的病例，往往需要多学科专家委员会确定，以避免因特殊利益影响诊疗方案的制定，从而选择出对病人最有利的方案。“这是临床肿瘤治疗最应该提倡的方法。”

这意味着，评价诊疗行为是否科学，需要综合性指标。周生来认为，医疗不同于医学，医学是100%的实证科学，有教科书可循，就像1+1就等于2，但医疗是在医学基础上发展出来的实践的艺术，既要考虑具体病情，又要综合考虑患者实际需求，还要权衡家庭经济承受能力，在此基础上定制个性化的诊疗方案。

“超纲”治疗的“度”在何处

那么，“超纲”治疗和诊疗创新的度，究竟应该划在哪里？2020年6月开始实施的《中华人民共和国基本医疗卫生与健康促进法》，第一次把“不得对患者实施过度医疗”写入法律。但如何判断何为“过度”，目前法律尚未给出明确界限。中国医院协会医疗法制专业委员会常务副主任委员兼秘书长郑雪倩表示，过度医疗很不好界定。她解释说，虽然有规范的诊疗指南，但每个患者情况不同。特别是当患者极力要求尝试一些可能还在研究、试验阶段的新药时，医生可能会在诊疗方案上作出一些个性化的调整，这些超出诊疗指南的尝试性探索是否为过度医疗，在实践中是模糊地带。

刘瑞爽认为个体化治疗不等于肆意妄为。在他看来，如果是行业内形成的共识性指南，并不具备法律效力，但国家卫健委颁布的指南属于规范，具有强制约束力，一旦违反可直接推定过错。“完全照搬指南不足取，但超越指南必须有充分证据，不能凭感觉。”除超指南治疗外，刘瑞爽指出，当前一些临床实践中，医生对超说明书用药认知不足。“药品说明书是国家药品标准的具体体现，相应标准被明确写入《中华人民共和国药典》，这个标准是相当严肃的，必须经过严格程序。很多药品要经过数年甚至十数年的临床试验，一般的临床实践不可能如此严谨。”

刘瑞爽认为，如果临床实践确实需要超说明书用药，比如超出适应症或超剂量使用，必须经过严格审核。中国科学院大学附属肿瘤医院党委书记程向东认为，需要严格落实肿瘤治疗规范，通过加强院内处方审核评议、加强临床药理机构和伦理委员会的监管等方式，严格审核医生处方。今年3月1日起实施的《抗肿瘤药物临床应用管理办法（试行）》对药品超适应症使用作出规定：“医疗机构应当遵循诊疗规范、临床诊疗指南、临床路径和药品说明书等，合理使用抗肿瘤药物。在尚无更好治疗手段等特殊情况下，应当制订相应管理制度、技术规范，对药品说明书中未明确但具有循证医学证据的药品用法进行严格管理。”

刘瑞爽担心一旦脱离严格监管，医生选择方案的随意性过大，不保证程序正义很可能导致滥用。“不能让这一制度形同虚设。”刘瑞爽说。