沈南鹏对话Lyell创始人Richard：中国生物科技公司正迎头赶上
“对于实体肿瘤现在要有过继性的细胞疗法，这是未来的一个发展趋势，是我们最好的一个机会，不仅仅是要它变成慢病，还要让它能够治愈。
作为一个肿瘤学家，我依然是非常乐观的。”
“如果我们攻克了所有的癌症，我们的寿命预期其实也只能增加3~4年……从历史上看，能够在范式方面起到最大的改变不是说对这些疾病真正实现了应对和攻克，而是在背后的一个衰老的生理问题能够解决掉。”
“中国毫无疑问会成为全球生物技术的领先者，红杉希望能够作为一架桥梁，连接学者和研究人员以及现实的应用。”
以上是红杉资本全球执行合伙人沈南鹏及Lyell Immunopharma创始人兼首席执行官Richard D.Klausner在对话时发表的观点。
在精彩的高峰对话中，两人就现在最新的肿瘤治疗技术，以及生物技术未来的发展方向等做了很多的探讨。
未来，医学将会用什么样的新方式帮助我们治愈疾病？人类到2100年平均寿命能达到多少岁？科学技术能否让我们永葆青春？两位大咖的高峰对话将会为我们打开肿瘤治疗和延长寿命的新思路。
以下是两位的对话全文：
沈南鹏：非常荣幸能够把您介绍给我们在场的观众，现场有许多医疗产业的CEO，有许多研究学者，也有许多业界的大咖。
但好像很难介绍Richard，并且坦白来说我是很仰慕您的。您既是知名研究机构的领导人，还成立了两家非常了不起的公司，Juno Therapeutics和GRAIL，同时您又是一名投资人，关键还看起来这么年轻（笑）。所以我真的是搞不明白，您怎么做到的面面俱到？作为一个研究者，您和我们分享一下经验吧。
另外，对于整个癌症的治疗，您有多年的研究经验，也曾领导过美国国家癌症研究所（National Cancer Institute）。我们知道想要在短期内实现对癌症的彻底治愈可能还很难，但我们是否有希望把癌症变成一种可以治疗的慢性病？您觉得我们离这一天还有多远，或者说还需要经历哪些挑战？
Richard：其实癌症研究有很多的进展，而且已经有一部分癌症在一点一点地变成慢性疾病。
在90年代初我领导美国国家癌症研究所的时候，我们正处于一个关键的转折点。我们兴奋地认为我们已经真正理解了分子层面的作用机理，我们已经可以想象精准医疗将如何应用在癌症的治疗上面，并且我们确实这么做了。当我们回看过去25年的分子靶向治疗时，它既令人激动、令人满意，但同时也是令人失望的。
我们曾经以为，只要我们掌握了肿瘤的突变因素（driver mutations）并开发出针对性药物，这些药物使肿瘤细胞产生癌基因依赖（Oncogene addiction）并凋亡，我们就可以在癌症治疗上取得更好的进展。当然，我们也的确取得了一些成绩，比如现在关于肺癌患者的无症状生存期（PFS or OS总生存期）更长了，但还仅仅是少数患者。此外，我们还没有完全做好准备面对一种情况，即如果癌症治疗出现耐药性（molecular resistance），我们应该怎么办？
面对这种情况，我们采取的做法和20多年前治疗HIV时采取的做法是一样的，也就是多种药物的组合疗法。25年前，这种类型的首支抗癌药格列卫获得审批上市，但这么久过去了，我们在这个方向上只取得了微小的进展而癌症突变产生的治疗压力，以及癌症本身的进化能力，使得分子靶向治疗变得比我们想象当中的更困难。
我仍然记得1994年我们去国会演讲，跟大家说我们正处于一个新的时代，但是我们当时没有预见的，是免疫疗法的发展。当时在研究所里，大量的同事都在关注免疫治疗，包括Steven A. Rosenberg博士。
（注：Steven Rosenberg2019年被授予江户川NICHE奖，以表彰他在开发有效过继性细胞治疗药物和基因修饰T细胞领域的先驱性工作），但当时免疫疗法领域还是一潭死水，在各类癌症会议上几乎也没有时间留给免疫疗法。但是过去10年，我们在癌症诊治上取得最令人鼓舞和影响最大的进展就是免疫疗法（Immunotherapy）
当然，在这方面我们还处在很早期的阶段，在检查点疗法（以PD1 为代表的Checkpoint Therapy）上走得更远一点。
我个人的兴趣主要在研究基于细胞的免疫治疗的发展潜力，我坚信它在治疗血液系统的恶性肿瘤（hematologic malignancy）上发挥的影响是显著的。虽然我们还处在研究的早期阶段，但它已经显示出来了优越的治疗此类恶性肿瘤的能力，比如可以治疗30%甚至超过40%的白血病或者淋巴瘤（Lymphoma）。对于我来说，真正的挑战在于如何打破过继性细胞疗法的使用边界，例如如何治疗实体肿瘤。我认为免疫疗法给了我们最好的机会，不仅仅是使得癌症变为慢病，而是去真正治愈。作为一名肿瘤学家，我仍然对此保持乐观。
沈南鹏：关于最后一点，也就是关于细胞疗法以及如何治疗实体肿瘤，您能不能再展开一下？我们都知道目前细胞疗法在血液肿瘤领域已经取得了许多进展，您觉得随着技术的演进，我们什么时候可以用细胞疗法治疗实体肿瘤？
Richard：我觉得我们会有进展的方法，而且我们也看到未来的路径，那就是去理解为什么过继性T细胞疗法不能像治疗血液肿瘤一样去治疗实体肿瘤。我们现在已经开始了解免疫细胞在实体肿瘤和血液肿瘤当中有什么样根本性的区别。我不认为肿瘤细胞可以一直躲避T细胞的打击，我们可以从更深层次的分子层面去研究和认识这些这其中的原因，从而去调整T细胞，使T细胞在治疗实体肿瘤时不用再遭受所谓T细胞耗竭（T-cell exhaustion）的“命运”。
这不是一个模糊的术语，而是意义非常明确的、转录因子驱动下的分化路径。这是非常了不起的发现——一个T细胞也可以从一个分化路径去治疗血液肿瘤，但是当用来治疗实体肿瘤的时候，它却走向了另一个分化路径。现在我们开始学习如何阻止T细胞走向另一个分化路径。未来几年内我们可能将会看到这些临床试验落地，我们在控制细胞在体内的功能层面正在展示多种不同的能力，我们现在正在进入到一个细胞疗法的新领域，这一领域从T细胞开始，而且我们还会看到一些15年前我们完全认为不可能的领域，比如说再生医学等等，而现在这些事情正在发生。
沈南鹏：听上去您是非常乐观的。您的意思是不是说，T细胞疗法更像是一个物理层面的难题，而非生物学层面的问题？
Richard：实际上，多年来我们对免疫细胞的看法一直是比较天真的，包括我本人在内。我们仅仅是把免疫细胞放到病人体内，闭上眼睛，祈祷其能够发挥作用。
但直到最近，我们才开始去问一个问题，不是说希望它们能够奏效，而是它们不奏效的时候，原因是什么？这可以让我们在分子生物层面寻求更细致的答案。
我觉得分子的靶向疗法对于癌症实际上也是同样的道理，我们需要去想一下这种精准的转化疗法、医药背后的机理，为什么这种干预有效？为什么没效？没效的时候是什么原因？后者我觉得是更重要的，从错误中学习。
比如有时候临床试验失败了，某一个药没有效果，那我们需要去回顾，然后看为什么没有效果，这样才会去开启精准医疗的大门。
沈南鹏：讲到癌症和其他的一些疗法，还有另外一个模式，比如mRNA在疫苗领域也得到了应用。我们知道mRNA技术是一个大热的话题，包括马斯克也在讲。您怎么看mRNA的技术？这一块有多大的突破可能？
Richard：我觉得这是一个很有意思的领域，大概在40年以前我就在研究RNA，这是一个我非常关注和热爱的事业。
尽管看上去我们像是有一个RNA的革命，但实际上这是一个在大分子递送机制的革命。我们怎么样才能得到这些绝妙的RNA疫苗呢？首先我们要确保RNA是不会被降解的，也不会激起我们免疫系统对RNA和化学改性（chemical modification）的反应。我认为真正的突破在于脂质纳米颗粒（lipid nanoparticles）可以包裹RNA，然后递送到人体细胞中，然后发挥作用。
虽然大家都在讨论RNA，但对我来讲，真正的技术突破——不管是Moderna还是BioNtech公司——都是找到创新的递送介质，能够让我们把一些功能性大分子（functional macromolecules）输送到特定的位置。今天这场对话的主题是和范式、科学有关的，我觉得长久以来，我们一直在期待的范式的改变，是如何成功地控制大分子递送到活体细胞。大分子递送上存在的问题说明我们能够在实验室做的效果和体内真实世界能够实现的效果是有巨大差异的。
沈南鹏：大分子递送的确是我们面对的一大挑战，也是BioNtech和Moderna这种企业努力工作的方向。目前这一领域还仍然只是在早期探索阶段，您是否认为很多初创企业还有机会去追赶，能够提出一些新的思路来改良大分子递送的机制？
Richard：我觉得会形成一种新的、有选择性的递送组合，能够更有控制性、更安全精准。不过这还需要大量的工作。
我认为从递送机制的演进来说，这个领域还大有可为，这将是一个巨大的行业。关键在于，你选择递送的内容是什么。它不仅仅只是对编码后的mRNA的递送，当然这很棒，但我们还可以想象能够在体内成功递送编辑分子（editing molecules），不管是DNA还是RNA。我相信体外的基因编辑技术可以在持续演进中变得非常强大，但我认为如何解决大分子的递送依旧是我们面临的最大挑战之一。
我们还是看到有一些进步，在这个过程中，随着研发的推进，还会有新企业的出现。
沈南鹏：我们中国有一句谚语叫“英雄所见略同”。
刚刚我们听Robert Nelsen讲他对于神经科学方面的一些热爱，我知道你也成立了 Mindstrong Health公司，你在研究或者说在探索治疗精神疾病的一些新的方法上有一段时间了。
我想问一下您在这个领域是什么样的一个思路，通过Mindstrong Health，您希望看到有哪些重大的突破能够给我们提供一些新的解决方法？
Richard：Mindstrong Health就像 Robert之前提到的一样，不是说要去深刻地探究神经科学——当然神经科学方面的研究还需要继续的推进——而是我们当时觉得有这样的一种可能，即手机是一个非常好的帮助我们应对精神问题的一个工具，线上诊疗对精神健康可以产生巨大的潜在价值。
Mindstrong Health的目标是使用手机作为一个中介，不仅仅是提供健康服务，同时能够利用它非常丰富的、在使用手机过程中的一些数据和一些评估的指标。
我们知道有精神问题、心理问题的这些朋友可能会更多的使用手机，会比如查一些这方面的问题，和与人互动或者与医生互动相比，他们更喜欢与手机来互动。实际上，我们可以在手机上收集非常详实的数据，可以了解这个个体或者跨个体之间的数据。
在心理健康方面，最重要的一点就是能够及早发现，能够及早去干预，在他走下坡路之前，我们就能够进入、干预。
我们知道早期干预可能是在整个心理健康环节里头最重要的一块，减少入院率，同时也减少对于大脑的伤害，特别是多次发作对大脑的影响。
所以Mindstrong Health是希望能够对这些严重的心理疾病，把手机做成一个评估和一个递送服务的这种工具。
沈南鹏：这种移动技术已经成为了我们攻克很多难题过程中的一环，它可以被利用起来监护病人的行为模式。
Richard：对的，没错，我觉得手机的美妙之处在于它是一个被动式的，连续性的使用，有时候已经成为了你的一个新生态。
有心理疾病的人是不会在看心理医生的时候自杀的，如果他们要这么做，也往往是他自己一个人的时候，所以我觉得，如果我们利用手机加强对这个群体的持续性关注、监测和治疗，将产生革命性的效果。
沈南鹏：当你有了这些数据之后，会去开发一些算法或者说人工智能的功能，然后不断改进给患者提供的服务，对吗？
Richard：没错。
我觉得这个工程是非常复杂的，它需要机器学习和AI的辅助，有两个层级，第一个层级就是去做新发现。第二，让手机的使用和交互能够更加的高效。
如果我们所有的信号都是随机的，比如说你用手机去找心理导师或者说心理医生，你也需要知道哪一些是信号，哪些是噪音，我觉得这个需要AI和机器学习来帮你。
沈南鹏：在中国我们有很多类似的一些应用，中国手机的普及率和使用度更高，而且对于中国的健康卫生部门来说，心理疾病也是它们希望能够解决的一个难题。
讲到中国的话，我知道您对中国生物技术公司有很多关注和投资。您在美国投资的一些企业也想来到中国，把一些技术和产品拿到中国落地。
您觉得中国这些领先的生物技术公司的竞争力在全球范围内有多强？
Richard：我觉得在过去的5年有一个实质性的改变，就是中国的企业现在越来越有竞争力了。
如果看基础设施方面的一些需求，我觉得中国的进步速度更快，特别是在临床体系上，我觉得肯定会变得更加系统化、数据的分享与获取会更容易，这部分是我认为目前略落后于美国，但进步也会很快的地方。
但是在过去的5年里头，我们可以看到，不管是人员质量还是创新性上，中国的生物科技行业的成长令人印象深刻。
另外有一点发现，我觉得对中国、包括红杉来讲都会比较有意思，那就是生物科技行业需要从科技行业来吸取经验。我们正在看到在生物技术方面最好的一流企业这些都是平台公司，但不是我们所谓惯常的平台公司，比如合同外包加工或者说是技术工具的公司，而是像Moderna这样的一些公司，具有拓展性的、可以生产APP甚至是生物科技领域里供普通消费者使用的“杀手级应用程序”（killer apps）。
我认为我们将会看到一批比我们想象中更雄心勃勃的、善于扩张的生物科技公司，他们将不再仅仅是凭借着一款好的产品从而快速“卖身”给大型制药企业，而是更会和科技企业一样崛起。
除此之外一个趋势就是科技和生物技术的一个融合，这也是很重要的。
最后一点，我们已经可以在生物科技公司中看到一些先例，但是远不如在科技公司中看到的多，那就是技术的发明人同时也是公司的创始人。
我个人很喜欢这一点。传统上，像我这些的VC投资人会去高校和科研院所中找到一些新技术，然后把一些好的技术变成好的企业，但是这些技术的发明人并没有跟着我们走。
实际上，我觉得最有效的、最有价值的不是这些技术的知识产权，而是技术背后的智识。我认为我们将看到越来越多的技术发明者也变为好公司的创始人。
沈南鹏：您在这方面就是非常好的典范。在今天第一场对话的时候，我跟李飞飞教授聊到了一个非常有意思的趋势，就是生物科技和信息技术的融合，就像您讲到的跨界。
Richard：您提到了我创立的一家企业GRAIL，我们也成功推出了一个泛癌症早期诊断筛查服务，如果没有把一些测序技术以及临床和生物方面的技术跟深度机器学习结合的话，是没办法实现的。
更有意思的是，这让监管机构面临了新的问题。我们用深度学习的方式代替了传统的检测极限（Limit of Detection）的方法，相当于开发了一种全新的语言。如果没有这种生物和信息技术的融合是不可能做到的。这也是Grail当时遇到的一个挑战，因为不同文化的融合总是不太容易的。
沈南鹏：我还记得跟Grail第一次开会的时候，你们说是瞄准了谷歌这样的公司去打造自己企业的，而不是一个药企。我觉得这是能够改变游戏规则的规划，也是一个非常深刻的见解。
还有一个问题。 记得两年前我们曾经讨论到了医疗健康怎么改变人类的生活，也讲到了预期寿命有很多的因素起作用，比如有经济的作用，有营养的因素。
从数据来看，1900年的时候人类的平均寿命只有32岁，2000年是65岁，2020年是71岁。您觉得未来在2100年我们的预期寿命会有多高？
Richard：我觉得最大的范式改变还没有真正发生，或者说我们还在等待它的出现，而且我觉得它在科学上是可能的，可以让我们去重新思考现在面对的所有疾病。
其实如果我们攻克了所有的癌症，我们的预期寿命可能也只能增加3~4年。能够在范式方面起到最大的改变，不是说攻克了这些疾病，而是我们能够解决真正的问题所在——衰老。
如果我们只关注衰老过程中的疾病环节的话，我们或许可以减少死亡率，延长一些寿命，大家活到110年，120岁，当然也很不错。
但是到2100年，我的预测是，我们需要去理解，而且是深刻地理解时间和衰老。我们一直接受的理念是衰老就是一个年龄渐进而发生的自然过程，但这其实是不对的。衰老的确是内嵌在生命基因里的，不同的物种有不同的寿命。我觉得最深刻的一个范式改变就是接下来的100年里头，如果你的细胞有一些属性，能够一直保持20、30岁的活性的话，我们减少的癌症会有多少？减少的疾病会有多少？寿命延长会有多少？
所以如果不是谈2030年、2040年，而是要谈2100年这样的一个时间段时，那可能决定性的因素是我们能否最终理解生物学本身的终极奥义，然后我们去发现永葆青春的奥妙是什么。
Richard：我知道您在中国投资了很多生命科学与医疗健康相关的企业，同时您也具备丰富的国际视野。您能对比一下生物科技在中国和海外发展的情况吗？
沈南鹏：我觉得中国还是在一个追赶的阶段之下，就像您讲到的，我们有一群非常有才干的 CEO，有一些有海外教育和工作经历，他们很多都回到了中国，因为这里的市场已经准备好接受这些创新技术了。我们相信他们首先要去开发国内市场，但是渐渐他们可能会变成世界级的公司，能够生产全球性的好产品。
我们还需要依靠中国的大学、科研院所进行科技成果转化。在这点上，美欧很多国家和地区都是值得学习和效仿的对象。你提到了很好的一点，有些时候我们需要一些企业家，同时他们也是最卓越的研究人员，想找到二者的结合是并不容易的，但是我们希望能够在中国发现更多这样的人才。
我相信，中国毫无疑问将会成为未来全世界生物技术以及医学方面的领先者。
所以我希望红杉能够成为这样的一架桥梁，一方面连接学者和研究人员，另一方面连接现实应用。
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