联合治疗让6成不能手术的肺癌患者活过5年，未来可能成为主流

免疫治疗这几年发展极其迅速，尤其是肺癌领域，不仅临床研究众多，这类药物在临床上也已经得到了广泛的使用。然而，如果没有严格筛选合适的病人，免疫检查点抑制剂单药效果并不太理想，于是研究者们把目光放在了免疫治疗联合方案上。

免疫联合化疗治疗肺癌的研究众多，比如KEYNOTE-021研究、Keynote-189研究、IMpower130和IMpower131研究，均显示出联合治疗较化疗组中位OS和中位PFS均明显延长（OS和PFS分别指总生存时间和无进展生存期，代表药物的获益情况，人话就是延长了多长时间的寿命）。因此，化疗联合免疫已作为无基因突变肺癌病人的一线治疗方案。

在CheckMate 227 研究中，PD-L1≥1%的初治晚期非小细胞肺癌患者，O药（纳武单抗）+Y药（伊匹单抗）一线治疗非小细胞肺癌，3年生存率超30%（30%的人用药活过3年），死亡风险相比化疗下降21%。

早在2016年，美国MD安德森癌症中心的华人科学家张玉蛟教授，提出了免疫治疗联合立体定向消融放疗（I-SABR）的概念，他认为立体定向放疗更加精确的杀伤效果，会在让癌细胞释放新抗原，转变为“肿瘤内部疫苗”上比传统放疗更好。

理论上来说，免疫治疗能解决制约放疗效果的一些瓶颈，比如免疫治疗会使肿瘤血管正常化，从而破除肿瘤常见的乏氧状态，使癌细胞对射线更敏感，容易被放疗杀伤。肿瘤微环境中免疫细胞的激活，也能增强放疗的杀伤力。而放疗则可以改变肿瘤微环境，能诱导和增强后续免疫治疗的疗效。二者相互协同，相互增效（免疫让肿瘤细胞更容易被放疗杀伤，放疗可以增强免疫治疗效果）。

有关放疗与免疫治疗联合的临床试验，最有名的就是PACIFIC（太平洋）研究。

PACIFIC（太平洋）研究分析了III期不可手术切除的局部晚期非小细胞肺癌患者在同步放化疗后使用度伐利尤单抗（I药）巩固治疗一年的疗效。I药的中位总生存期明显高于安慰剂组，达到了29.1个月。I药组的3年OS率达到57%，这意味着近6成的局部晚期肺癌患者用I药成功活过了3年。目前对于不可手术的局部晚期NSCLC患者，标准治疗方案为同步放疗+化疗达到疾病稳定后，序贯PD-L1单抗度伐利尤单抗的1年巩固治疗。

由于免疫治疗不良反应之一是免疫相关性肺炎，而放疗同样具有放射性肺炎的不良反应，二者先后使用，会不会使肺癌患者肺损害叠加，弊大于利？

PACIFIC III期研究显示，这种同步放化+免疫的方案所引起的肺损伤发生率为3.6%，与没有使用免疫巩固治疗的患者相比没有统计学差异（3%），但是从数值上有提高的现象。而今年的美国临床肿瘤学会（ASCO）上，显示美国人群肺损伤发生率约达到13%。

从现有的研究来看，放疗联合免疫治疗针对局部晚期肺癌，肺损伤的不良反应不可忽视。在病人的选择上需要重点考虑。当病人经过同步放化疗后，需要通过是否出现肺损伤症状或肺部改变来判断后续是否继续使用免疫治疗。由于吉西他滨具有可能发生间质性肺炎的不良反应，对于已经使用过吉西他滨化疗的病人，后续是否免疫治疗需要慎重考虑。此外，PD-1单抗引起肺损伤的发生率要比PD-L1单抗更高，在药物选择上，尽可能选择PD-L1。

目前，度伐利尤单抗与放化疗同步使用的PACIFIC 2 III期研究已经入组结束，期待结果的公布给我们带来更多用药证据。