2019CSCO乳腺癌指南更新解读 | 全网最全
今年，CSCO指南的更新主要体现在乳腺癌疾病的三个阶段：术前治疗、术后治疗、晚期乳腺癌的解救治疗。
本文将完整呈现2019年CSCO乳腺癌指南的全部更新内容，并进行相应的解读。
一、HER-2阴性乳腺癌术前化疗
更新内容：将“根据术前分期、病理细胞学分级、经充分考虑后，可给予术后辅助卡培他滨治疗”，更改为“根据CREAT-X研究结果，术后可给予6~8周期的卡培他滨治疗”。
CREAT-X研究是一项由日本和韩国学者联合发起的关于早期乳腺癌的临床试验，其最终结果被刊登在《NEJM》上。该研究表明，辅助卡培他滨可以延长HER2-、经新辅助化疗后病理非pCR的患者的DFS和OS，同时对于三阴性乳腺癌患者亚组也可带来生存的改善。未来针对三阴性乳腺癌患者，我们可以根据其治疗的疗效和反应，来决定术后是否给予6-8周期的强化性卡培他滨辅助治疗。
二、HER-2阳性乳腺癌术前治疗1）增加内容：KATHERINE研究显示术前治疗使用曲妥珠单抗未达到 pCR的患者，术后辅助治疗使用T-DM1可以进一步改善预后，提示这类患者的靶向治疗将会有新的机遇。
KATHERINE研究是一项国际多中心开放性III期临床研究，共纳入1486例含曲妥珠单抗方案新辅助治疗后未达pCR的HER2阳性乳腺癌患者，1:1随机入组，接受14周期T-DM1治疗或14周期曲妥珠单抗治疗，主要研究终点iDFS（无浸润性疾病生存）。中位随访41个月，T-DM1组3y iDFS为88.3%，曲妥珠单抗组为77.0%，两组绝对差异达11.3%。KATHERINE研究结果表明，无论是采用曲妥珠单抗单靶向还是含曲妥珠单抗的双靶向新辅助治疗，如果仍有残存病灶，都能从术后T-DM1治疗中获益。目前OS数据还未成熟，期待更长期的随访结果。
2）更新内容：替换”曲妥珠单抗联用帕妥珠单抗的双靶向抗HER-2治疗也是可选的治疗策略。“为“因此对于HER-2阳性患者，若行术前新辅助，可考虑双靶向治疗”。
NeoSphere 是一项多中心开放性 Ⅱ 期4臂试验，研究考察了新辅助治疗方面帕妥珠单抗的作用。结果显示4周期多西他赛+曲妥珠单抗+帕妥珠单抗方案达到 pCR 的比例为46%，高于其它三种方案：多西他赛+曲妥珠单抗 29%；多西他赛+帕妥珠单抗 24%；曲妥珠单抗+帕妥珠单抗 17%。这项研究的结果最终使双 HER2 靶向药物方案获批用于新辅助治疗。
三、辅助治疗前评估及检查1）增加内容：肿瘤相关评估增加“70基因MammaPrint”。
MINDACT研究为一项III期随机研究，研究确认了对于临床高风险但基因低风险的早期乳腺癌患者，辅助化疗不能带来更多获益。因此对于ER/ PgR阳性、淋巴结阴性或部分阳性的患者，如果临床具有高危因素，进行MammaPrint检测来确定是否需要进行辅助化疗是非常有必要的，减少了部分辅助化疗不能获益患者的过度治疗风险。
四、HER-2阳性乳腺癌的辅助治疗
1）更新内容：替换“双靶向治疗如帕妥珠单抗联合曲妥珠单抗”为“AC-TH+P”。增加了“TH+P双靶向治疗的安全性在新辅助、辅助及一线治疗阶段都得到了验证，但TCbH+P的安全性数据不足，因此不做推荐”
APHINITY研究是一项III期临床试验，研究表明在手术后标准治疗使用曲妥珠单抗（赫赛汀）的同时加用第二种HER2靶向药物pertuzumab（Perjeta）可增加患者获益。与使用含曲妥珠单抗的方案相比，使用含帕妥珠单抗和曲妥珠单抗的双靶向治疗方案能够降低19%的iDFS事件，4年iDFS提高1.7%，其中淋巴结阳性患者和激素受体阴性患者受益最多。
2）更新内容：ExteNET 研究探索了另一种抗HER-2 双靶向治疗策略，II~III 期HER-2 阳性乳腺癌患者，在曲妥珠单抗辅助治疗结束后2 年内开始口服来那替尼一年辅助治疗。相比安慰剂组，来那替尼组的2 年iDFS 提高2.3%，其中激素受体阳性患者获益更大，3/4 级腹泻是最常见的不良事件。
ExteNET是一项多中心随机双盲的III期试验，共入组2840例1到3期的Her-2阳性乳腺癌术后患者。实验组每天口服240mg来那替尼，对照组口服安慰剂，主要研究终点为2年的iDFS。结果示：实验组2年iDFS率为93.9%，对照组则为91.6%，即口服1年的来那替尼可以明显减少2年的iDFS事件。通过亚组分析我们也看到， HR阳性的患者，更有可能从来那替尼治疗中获益。
五、HER-2阴性乳腺癌的辅助治疗
六、ER阳性乳腺癌的辅助治疗
七、乳腺癌术后辅助放疗
相关文献汇总：
1、RTOG 9804研究是一项前瞻性随机对照III期试验，探讨了在DCIS中去放疗的可能性，该研究为新辅助治疗，入组低危患者接受RT或不接受RT序贯保乳手术治疗。该研究入组的为1/2级，DCIS范围≤2.5cm，切缘距肿瘤≥3mm的患者。其结果表明，即便是在低危人群中，加入放疗也可以显著的降低IBTR率（7年随访两组分别为1% vs 7%, p＜0.001）。
2、DCIS保乳术后瘤床加量获益
“Association ofRadiotherapy Boost for Ductal Carcinoma In Situ With Local Control AfterWhole-Breast Radiotherapy.”是国际多中心，病例资料汇总回顾性分析，探究4131例单纯DCIS患者保乳术后放疗患者瘤床加量是否获益（瘤床加量2661例 vs 无加量1470例），中位随访9年，结论示中位14Gy的局部瘤床加量显著降低IBRT风险。
3、RTOG 0413/ NSABP B-39试验是一项随机对照的III期试验， 入组了4,216例乳腺癌患者，这些患者为乳房肿瘤切除术后，接受APBI或WBI。其中，25％患有导管原位癌（DCIS），65％患有I期乳腺癌，10％患有II期乳腺癌。 81％的患者有激素受体阳性的癌症，61％的患者是绝经后的。分配到APBI组的妇女接受近距离放射治疗（内部放射治疗）或三维适形外照射放射治疗（3D-CRT）。中位随访10年，2年后，161例患者出现乳腺癌复发：90例接受APBI治疗，71例接受WBI治疗。在副作用方面，各组之间存在适度差异。
4、RAPID 试验纳入2,135名乳腺癌患者，被随机分配接受WBI或APBI组。 其中82％的乳腺癌患者患有浸润性乳腺癌，18％的患者仅患有DCIS。中位随访时间为8.6年。两个治疗组的肿瘤复发率都很低：在APBI组，5年和8年累积复发率分别为2.3％和3.0％，而WBI组的相应率分别为1.7％和2.8％。研究人员报告说，虽然接受APBI方案的患者与治疗后WBI方案相比，副作用较少，但治疗3个月后APBI方案的副作用增加。
5、MA20研究：RNI降低N+（N1）和高危N0保乳术后复发和转移风险。相关数据如下：
10-Y DFS：82% vs 77%
10-Y isolated LRRFS: 95.2% vs 92.2%
10-Ydistance DFS: 86.3% vs 82.4%
八、HER-2阴性晚期乳腺癌的解救化疗
相关文献汇总：
1、IMPassion130研究为一项大样本、多中心的临床研究。共入组了902例不可手术的局部晚期或者转移性乳腺癌患者，按照1：1随机接受一线阿替利珠单抗（840mg,每两周一次）联合白蛋白紫杉醇（100mg/m2,每周一次,每三周停一周）治疗对比安慰剂联合白蛋白紫杉醇治疗，主要研究终点是PFS和OS。研究预设的分层因素有：是否存在肝转移，既往是否接受过紫杉烷治疗以及肿瘤的PD-L1表达。从研究结果可以看到，阿替利珠单抗联合治疗组与单药化疗组相比，无论在ITT人群还是在PD-L1阳性人群，PFS均有显著的改善。
2、OlympiAD研究为国际多中心随机、开放性临床Ⅲ期研究，纳入302例胚系BRCA 1/2突变的Her-2阴性晚期乳腺癌患者，患者既往接受≤2线的化疗。302例患者接受了受试药物治疗，以2︰1随机分组，奥拉帕利300 mg bid组205例，化疗组97例。主要终点为盲态独立中心审查（BICR）的PFS（RECIST v1.1标准）。OlympiAD研究证实，相较于化疗，接受奥拉帕利治疗使晚期乳腺癌患者PFS从4.2个月延长至7.0个月，显著降低42%疾病进展风险 ，次要研究终点PFS2、TFST和TSST结果进一步支持了PFS的获益。同时，与化疗相比，奥拉帕利为患者带来了更好的生活质量和安全性。该研究是第一项PARP抑制剂用于BRCA突变乳腺癌治疗的临床Ⅲ期研究，显示了奥拉帕利在BRCA突变晚期乳腺癌患者中具有显著疗效。
3、BG01-1312L研究是中国医生第一次在ASCO年会上报告中国乳腺癌的前瞻性、多中心、开放标签、优效性、III期、随机分组试验，入组患者为曾用蒽环和紫杉类药方案治疗后失败的晚期乳腺癌患者，按照2:1比例随机分入UTD1+卡培他滨和单用卡培他滨组。主要研究终点是无进展生存期（PFS）。结果显示，与单用卡培他滨相比，UTD1联合卡培他滨能够显著延长患者的PFS期。经中心评估的中位PFS期，试验组为8.44个月（95%CI 7.95-9.92），对照组为4.27个月（3.22-5.68），风险比0.46, 95% CI 0.36-0.59;P<0.0001。
九、HER-2阳性晚期乳腺癌的治疗
CLEOPATRA研究是一项随机Ⅲ期临床试验，对于局部复发、无法切除或转移性HER2阳性乳腺癌，研究一线曲妥珠单抗联合多西他赛方案基础上，增加帕妥珠单抗能否改善患者生存。其中曲妥珠+多西他赛+帕妥珠组患者共402例，曲妥珠+多西他赛+安慰剂组患者共406例。中位随访50个月，增加帕妥珠可使患者的中位PFS从曲妥珠联合多西他赛治疗下的12.4个月增加至18.5个月（增加6.1个月）；中位OS从40.8个月增加至56.5个月（增加15.7个月）。CLEOPATRA研究代表了晚期HER2阳性乳腺癌一线治疗的新标准。
十、激素受体阳性晚期乳腺癌的内分泌治疗
相关文献汇总：
1、FALCON研究为一项全球多中心、随机、双盲的头对头比较氟维司群和阿那曲唑治疗绝经后激素受体阳性之前未接受内分泌治疗的晚期乳腺癌患者的III期临床研究，主要研究终点为PFS，次要研究终点为总生存期（OS）。试验共入组了462例患者，结果显示中位PFS为 16.6个月 vs. 13.8个月（氟维司群 vs. 阿那曲唑，HR=0.797，p 0.0486），相比于阿那曲唑，氟维司群显著延长了PFS。总生存期 HR=0.88，p=0.428，由于目前没有足够的死亡事件，生存分析还不成熟（目前仅31%的成熟度）。而在亚组分析中，显示在无内脏转移的亚组中，氟维司群相对于阿那曲唑，延长了PFS达9.5个月（22.3个月vs. 13.8个月），（HR 0.59,95%CI 0.42-0.84），降低进展风险达到41%。而在有内脏转移患者中，两组之间无明显差异。
2、PALOMA-3研究是一项前瞻性、全球、随机、安慰剂对照的III期研究，对比氟维司群联合哌柏西利和氟维司群联合安慰剂治疗既往接受过内分泌治疗进展后的HR+/HER2-晚期乳腺癌。患者随机2:1分配接受氟维司群联合哌柏西利或氟维司群联合安慰剂治疗。分层因素包括既往内分泌治疗敏感性、内脏转移状态、入组时的绝经状态。主要终点为研究者评估的PFS（既往已经报道）。OS是既定的次要终点，定义为随机至任意原因导致的患者死亡。结果显示：氟维司群联合哌柏西利对比氟维司群联合安慰剂组显著延长PFS，mPFS分别为11.2个月 vs 4.6个月，HR 0.497；95%CI：0.398-0.620，P<0.000001。
3、BOLERO-2研究是一项全球多中心、三期、随机双盲的临床研究，比较依维莫司（10mg/d）联合依西美坦（25mg/d）与安慰剂联合依西美坦在治疗绝经后激素受体阳性、非甾体类芳香化酶抑制剂治疗后发生复发或进展的乳腺癌患者中的疗效。主要终点为PFS、总生存期，缓解率和临床获益率为次要终点。中位随访18个月后，研究的最终结果显示：中位PFS在依维莫司联合依西美坦组仍然比安慰剂联合依西美坦组显著延长，7.8个月对比3.2个月，风险比0.45 （95％可信区间为0.38-0.54）；log-rank P<0.0001。
4、ACE研究是一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照的III期临床试验。研究入组接受过至少1次内分泌治疗（挽救治疗或辅助治疗）复发或进展的HR阳性/HER2阴性的绝经后晚期乳腺癌患者。所有入组患者以2:1随机分配接受西达本胺联合依西美坦（n=244） 或安慰剂联合依西美坦（n=121） 。主要终点为研究者评估的PFS，次要研究终点包括OS、客观缓解率（ORR）、临床获益率（CBR）等以及安全性评估。研究者评估：西达本胺组患者的中位PFS为7.4个月（95% CI 5.5-9.2），安慰剂组为3.8个月（3.7-5.5）[HR 0.75 （95% CI 0.58-0.98）；P=0.033]。ACE研究结果提示，针对接受过内分泌治疗后复发或进展的HR阳性HER2阴性晚期乳腺癌患者，选择性HDAC抑制剂西达本胺联合内分泌治疗能显著改善其生存获益，可为这部分患者提供一种新的治疗选择。