提高妥妥双靶治疗可及性才能惠及广大乳腺癌患者
第三届杭州湘湖国际乳腺癌峰会暨第四届杭州湘湖乳腺癌中青年论坛于2019年5月10-12日在浙江省杭州市召开。与会期间，【肿瘤资讯】诚邀中山大学附属肿瘤医院王树森教授从研发历程、作用机制、研究进展以及药物可及性等方面，分享HER2阳性乳腺癌的治疗发展。
王树森主任医师、教授、博士生导师
中山大学肿瘤医院乳腺癌单病种首席专家，内科乳腺病区主任
中国研究型医院协会乳腺癌专业委员会副主任委员
中国抗癌协会乳腺癌专业委员会常务委员
中国临床肿瘤协会乳腺癌专业委员会常务委员
中国抗癌协会肿瘤临床化疗专业委员会青委会副主任委员
广东省胸部肿瘤防治研究会乳腺癌专业委员会主任委员
广东省抗癌协会乳腺癌专业委员会副主任委员
广东省医师协会乳腺专科工作委员会副主任委员
广东省抗癌协会化疗专业委员会副主任委员
靶向治疗开启HER2阳性乳腺癌治疗新篇章
王树森教授：HER2阳性乳腺癌靶向药物的研发是基于对HER2基因的认识。20世纪80年代，Dennis J. Slamon教授发现HER2基因扩增或蛋白过表达与乳腺癌侵袭行为直接相关，据此展开了针对HER2靶点的靶向药物研发。从HER2靶点的发现到靶向药物曲妥珠单抗的成功开发，历时20余载，最终确立了抗HER2靶向药物在HER2阳性乳腺癌治疗中的地位，并开启了乳腺癌治疗的新篇章。
既往很多系统性治疗药物很难改善晚期肿瘤患者的总生存，而在化疗基础上使用曲妥珠单抗靶向治疗HER2阳性晚期乳腺癌则能够明显延长患者无进展生存，并能够改善总生存，这是具有划时代意义的。曲妥珠单抗在晚期乳腺癌患者治疗中取得成效后，又持续开展了大量深入的探索和临床试验，证实了曲妥珠单抗从解救治疗到辅助、新辅助治疗，均能给HER2阳性乳腺癌患者带来生存获益。
从靶向作用机制解说“双靶”抗HER2的由来
王树森教授：曲妥珠单抗极大地改善了HER2阳性乳腺癌的治疗效果，但临床对于疾病治疗的追求不断提高。临床实践中使用曲妥珠单抗单靶抗HER2治疗的早期乳腺癌患者仍会出现复发或转移，晚期患者也可能因肿瘤进展影响生存。如何能够更全面地进行抗HER2治疗，让患者生存更多获益呢？
曲妥珠单抗是人源化抗HER2单克隆抗体，一方面作用于HER2受体的胞外部分，阻止细胞内酪氨酸激酶的活化，抑制依赖HER2的肿瘤细胞的增殖和存活；另一方面曲妥珠单抗能够介导抗体以来细胞介导的细胞毒作用（antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity，ADCC）抑制肿瘤细胞。但是HER2受体是具有胞内域、胞外域和跨膜区的大分子受体，本身有形成同源性二聚体机制，和HER家族的HER1、HER3、HER4形成异源性二聚体，导致HER2信号经通路下传而导致乳腺癌细胞的发生发展。异源性二聚体的形成有近膜区和远膜区，曲妥珠单抗不足以阻断远膜区。如何进一步阻断远膜区抑制HER2信号传导通路呢？新近上市的帕妥珠单抗就能够作用于远膜区，更好地抑制异源性二聚体。此外，帕妥珠单抗联合曲妥珠单抗能够使ADCC效应叠加，进而强效杀伤肿瘤细胞。
综合来看，帕妥珠单抗能够与曲妥珠单抗能够协同抑制HER2同源和异源二聚体，叠加ADCC效应，通过机制互补，更好地阻断HER2通路，从源头抑制HER2下游信号传导通路的异常活化，进而达到抗肿瘤的作用，减少复发或转移，给更多HER2阳性乳腺癌患者带来生存获益。
“妥妥双靶”治疗在新辅助、辅助和晚期解救治疗中的循证证据
王树森教授：双靶方案的疗效已经被多项临床试验证实。CLEOPATRA研究证实，帕妥珠单抗+曲妥珠单抗+多西他赛治疗局部晚期或转移性乳腺癌患者，中位总生存期长达56.5个月，较对照组延长15.7个月，患者获益显著。在辅助治疗阶段，APHINITY研究显示，与曲妥珠单抗单靶方案相比，使用含帕妥珠单抗和曲妥珠单抗的“妥妥双靶”方案能够降低19%的iDFS时间（HR=0.81;95%CI 0.66~1.00;P=0.045），其中淋巴结阳性患者和激素受体阴性患者获益更多。新辅助治疗中，NeoSphere研究显示，曲妥珠单抗+帕妥珠单抗双靶方案联合多西他赛使得患者pCR率显著提升，5年随访数据显示“妥妥双靶”方案可带来无进展生存的获益（86% vs 81%），DFS和PFS均优于其他组别。
基于以上研究结果，曲妥珠单抗+帕妥珠单抗的双靶向治疗方案已经得到包括《CSCO乳腺癌诊疗指南（2019版）》等多个国内外指南的推荐。
提升药物可及性，让“双靶”治疗惠及更多HER2阳性乳腺癌患者
王树森教授：新药的出现、从“单靶”到“双靶”的升级，的确为HER2阳性乳腺癌患者的治愈带来新的希望。然而，要让好药真正的惠及广大患者，需要提高患者对于药物的可及性。曲妥珠单抗已经被纳入医保，帕妥珠单抗联合曲妥珠单抗“双靶”方案的成本增加主要来自于帕妥珠单抗的药费，然而“双靶”方案可以减少疾病复发，节约相关治疗成本，且能避免患者因误工引起的经济损失。当然，仍需要需要政府、企业和临床医生的共同协作，从提高医保覆盖率、合理定价，以及精准选择患者等方面努力，才能最大限度使“双靶”方案惠及广大的HER2阳性乳腺癌患者。
王树森教授接受肿瘤资讯专访